mir-146a调控treg细胞抑制小鼠心脏移植免疫排斥的研究

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1、分类号：R617学校代码：10062密级：学号：2012601103博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：miR-146a调控Treg细胞抑制小鼠心脏移植免疫排斥的研究TITLEResearchontheRoleofmiR-146ainRegulatingtheTregcellsInhibitingtheRejectionProcessinMiceCardiacTransplantation一级学科：临床医学二级学科：外科学普外论文作者：曹际森指导教师：刘彤教授天津医科大学

2、研究生院二〇一五年五月分类号：R617学校代码：10062密级：学号：2012601103学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：miR-146a调控Treg细胞抑制小鼠心脏移植免疫排斥的研究TITLEResearchontheRoleofmiR-146ainRegulatingtheTregcellsInhibitingtheRejectionProcessinMiceCardiacTransplantation一级学科：临床医学

3、二级学科：外科学普外论文作者：曹际森指导教师：刘彤教授导师组成员：戚峰教授天津医科大学研究生院二〇一五年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定

4、，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密。（请在相对应的方框内打“√”）学位论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日天津医科大学博士学位论文中文摘要研究背景和目的：近年来，大量研究表明Treg细胞在器官移植免疫排斥反应中起着重要的调控作用，通过对Treg细胞的调控能够控制免疫排斥反应。如果在移植前或者在排斥反

5、应的早期阶段采取措施在受者体内诱导产生足够数量的Treg细胞或增强其抑制功能，将可能会减轻排斥反应，实现对移植器官的免疫耐受。尽管如此，Treg细胞的诱导产生、分化发育以及发挥抑制作用的确切机制仍不明确，有关Treg细胞在器官移植中的合理诱导方式、如何保持其最佳作用也有待于进一步的深入研究。近年来随着对microRNA（miRNA）在免疫学领域的研究深入，人们发现miRNA在Treg细胞的稳态和功能方面起着重要的调控作用，很多基因在Treg细胞内持续性地上调或者下调也是依赖于miRNA的。研究人员

6、还进一步筛选出Treg细胞和效应T细胞中差异表达的miRNA，其中包括与机体免疫应答关系十分密切的miR-146a。这种miRNA是在细胞膜表面由参与固有免疫应答中的TLRs信号通路所调控的，而TLRs配体、TNF-α以及IL-1β等多种因素都能够诱导miR-146a的表达。在后续的研究中证实miR-146a能够在转录后水平调控TRAF6、IRAK1、STAT1三者的表达，进而对免疫信号转导通路起到反馈调节作用，从而影响机体的免疫应答过程。但是在器官移植免疫应答过程中，有关miR-146a和Tre

7、g的关系却未见报道。本研究主要目的是探讨miR-146a调控Treg细胞的分子机制，并在体内通过调控miR-146a表达水平来增强Treg细胞的免疫抑制功能，从而建立一种抑制器官移植免疫排斥的新方法。研究方法：本研究分为三个部分：体外转染实验、体内转染实验和心脏移植模型实验。在第一部分，通过体外转染调控Treg细胞中miR-146a的表达水平来研究其对Treg细胞的影响，并探讨其机制。在第二部分，通过阴茎背静脉注射miR-146aagomir和antagomir进行体内转染，评价转染效果并筛选出调

8、控Treg细胞miR-146a表达的最佳转染方案，并进一步探讨体内转染调控miR-146a的表达对小鼠Treg细胞的影响。在第三部分，以第二部分的转染小鼠作为受体，建立腹腔异位I天津医科大学博士学位论文心脏移植模型，探讨调控Treg细胞miR-146a的表达对同种异系小鼠心脏移植急性免疫排斥的影响，并探讨其机制。研究结果：1.在体外实验中，miR-146aagomir和antagomir可以分别显著上调和下调Treg细胞miR-146a的表达水平（P<0.01）。与对照组相比，ag