cyp1a1和gstp1基因启动子区cpg岛甲基化与抗结核药物性肝损伤的关系研究

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1、中图分类号：R183.3论文编号：HBLG2015-025UDC：密级：公开硕士学位论文CYP1A1和GSTP1基因启动子区CpG岛甲基化与抗结核药物性肝损伤的关系研究作者姓名：贺蕾学科名称：公共卫生与预防医学研究方向：流行病与卫生统计学学习单位：华北理工大学学习时间:3年提交日期:2015年4月16日申请学位类别：医学硕士导师姓名：冯福民教授单位：华北理工大学公共卫生学院论文评阅人：匿名单位：匿名单位：论文答辩日期：2015年6月8日答辩委员会主席：刘殿武教授关键词：细胞色素P4501A1；谷胱甘肽S-转移酶P1；甲基化；抗结核药；肝损伤唐山华北理工大学2015年6月

2、StudyoftheRelationshipsBetweentheMethylationofCYP1A1/GSTP1GenePromoterCpGIslandandAnti-TuberculosisDrug-InducedHepaticInjuryDissertationSubmittedtoNorthChinaUniversityofScienceandTechnologyinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofMasterofMedicinebyHeLei(PublicHealthandPreventive

3、Medicine)Supervisor:ProfessorFengFuminJune,2015独创性说明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得华北理工大学以外其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。论文作者签名：日期：2015年6月8日关于论文使用授权的说明本人完全了解华北理工大学有关保留、使用学位论文的规定，即：已获学位的研究生必须按学校规定提交学

4、位论文，学校有权保留、送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以将学位论文的全部或部分内容采用影印、缩印或编入有关数据库进行公开、检索和交流。作者及导师同意论文公开及网上交流的时间：□自授予学位之日起；□自年月日起。作者签名：导师签名：签字日期：2015年6月8日签字日期：2015年6月8日摘要摘要目的通过对结核病患者血浆细胞色素P450（CYP）1A1和谷胱甘肽S-转移酶（GST）P1基因启动子区CpG岛甲基化分析，探讨CYP1A1和GSTP1基因甲基化状态改变与抗结核药物所致肝损伤（anti-tuberculosisdrug-inducedhepaticinj

5、ury，ADIH）的关系，同时也为ADIH的早期发现及优化治疗方案提供依据。方法1研究对象：采用1:1配比病例对照研究，严格按照病例与对照的纳入及排除标准，选择127例经抗结核治疗6个月内发生肝损伤的患者为病例组，127例未发生肝损伤的患者为对照组。2现场调查：查阅病历获取研究对象的性别、年龄、文化程度及职业等一般情况；烟酒嗜好；结核病严重程度、既往病史及服药史；抗结核化疗方案及用药前后肝功能检查等情况。同时收集患者血液标本于-80℃储存备用。3实验室检测：采用盐析法提取外周血细胞基因组DNA，聚合酶链反应片段长度多态性（RFLP-PCR）法检测多态性；采用血浆游离DN

6、A提取试剂盒提取血浆游离DNA，游离DNA经甲基化修饰试剂盒修饰后采用甲基化特异PCR（MSP）法检测CYP1A1和GSTP1基因启动子区CpG岛甲基化水平。4统计学分析：研究对象一般危险因素、CYP1A1和GSTP1基因启动子区CpG岛甲基化状态与ADIH的关系、ADIH影响因素的多因素分析、CYP1A1和GSTP1基因甲基化交互作用的分析均采用条件Logistic回归分析，计算OR值及其95%CI。以上统计分析均双侧检验，规定检验水准α＝0.05。结果1一般危险因素的分析：病例组和对照组中婚姻、文化程度、职业、BMI、吸烟、饮酒、结核病类型等因素的分析结果显示，饮酒

7、可能为ADIH发生的危险因素，其他因素在两组分布的差异未见统计学意义。2CYP1A1和GSTP1甲基化与ADIH的关系：研究结果显示病例组中CYP1A1和GSTP1基因甲基化频率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。为排除两基因位点多态性的影响，对病例组CYP1A1MspⅠ和GSTP1Ile105Val位点多态性与甲基化的相关性进行分析，结果未发现两者之间存在关联，故本研究可排除该基因位点多态性对甲基化的影响。最后采用多因素条件Logistic回归分析调整了饮酒、CYP1A1和GSTP1基因多态性因素的影响，发现CYP1A1和