糖原合酶激酶-3β抑制剂阻断伏隔核可卡因诱导的突触传递异常的研究

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1、襄仰＇、爭ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ＾博ｉ学位论文论文题目糖原合酶激酶－３（３抑制剂阻断伏隔核可卡因诱导的突触传递异常的硏究研究生姓名赵瑞指导教师姓名镇学初．专业名称药理学研究方向神经精神药理论文提交日期２０１５年９月Ｉ中文摘要可卡因是一类成瘾性物质，主要作用于单胺转运体，抑制突触间隙内多巴胺的再摄取，从而间接导致突触间隙内多巴胺含量的增加。近年来，糖原合成酶激酶-3β（Glycogensynthasekinase3β，GSK3β）在可卡因中枢

2、兴奋及成瘾中的作用受到广泛关注。大鼠给予可卡因后导致伏隔核（Nucleusaccumbens，Nac）核（Core）中的GSK3β磷酸化降低，并且GSK3β抑制剂能够缓解可卡因诱发的神经兴奋作用以及成瘾，但是，其作用的突触传导机制尚不清晰。GSK3β、可卡因、多巴胺与突触传导之间的相互关系仍需进一步的实验研究。本研究利用动物行为学、脑片膜片钳和胞外电信号记录等技术手段，探索GSK3β在可卡因中枢兴奋及成瘾中的作用及机制。我们发现，在整体动物中非特异性的GSK3抑制剂氯化锂（100mg/kg，i.p.）以及特异性的GSK3β抑制剂

3、SB216763（2.5mg/kg，i.p.）能够有效抑制可卡因（20mg/kg，i.p.）引起的大鼠过度自发活动，而且可卡因抑制了伏隔核（Nac）核区中等棘突神经元（MSN）细胞放电，氯化锂及SB216763同样能够阻断可卡因的这一效应。在急性分离的脑片中，预先灌流SB216763（5μM）能够缓解可卡因（10μM）引起的伏隔核（Nac）核（Core）区AMPA受体以及NMDA受体介导的EPSC（兴奋性突触后电流)的减弱效应，而且该效应是通过激活多巴胺D1受体来实现的。进一步的研究发现，可卡因能够抑制MSN神经元突触前膜谷氨酸

4、的释放，但对静息电位及膜电阻并无影响，GSK3β抑制剂SB216763也能够抑制可卡因在伏隔核的突触前功能。同时，可卡因能够激活D2受体，降低MSN细胞内在兴奋性（intrinsic），而GSK3β抑制剂不能影响可卡因的这一效应。连续五天给予SD大鼠可卡因（20mg/kgi.p.），可使AMPA/NMDA比值明显增加，而GKS3β抑制剂SB216763可以明显缓解这一效应，这提示我们GSK3β抑制剂能够有效干扰可卡因引起的突触可塑性变化。以上结果表明，可卡因通过激活突触前D1受体，抑制Nac核区MSN神经元的谷氨酸传导，降低其放

5、电频率，进而减少抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的投递，导致其他脑区的广泛性兴奋，引起可卡因的神经兴奋作用，长期的可卡因作用导致突触重塑，诱发成瘾。GSK3β抑制剂SB216763可以消除多巴胺引起的伏隔核谷氨酸释放减少，从而阻断可卡因对Nac的抑制效应，最终抑制可卡因I引起的动物过度自发活动。同时，SB216763能够阻断可卡因引起的突触可塑性变化，可能是其抑制可卡因成瘾的机制之一。关键词：可卡因;伏隔核;糖原合成酶激酶3β作者：赵瑞指导老师：镇学初IIGlycogensynthasekinase3βInhibitior

6、sblockstheabormaltyofneurotransmissioninducedbycocaineinNeucleusaccuembensAbstractAsakindofabusesubstance,cocaineactsasaninhibitorofdopaminetransporters.Byinhibitingtheup-takingprocessofdopamine,cocaineincreasedtheconcentrationofdopamineintheinter-synapticcleft,which

7、constitutestothepharmacologicalbasisforthecocaineaddiction.Inrecentyears,theroleofglycogensynthasekinase3-βinthecocaineaddictionhasbeenestablished.GSK3βinhibitorscanalleviatethecocaine-inducedneuronalhyper-excitabilitybyactingonthemediumspinyneurons(MSN)inthenucleusa

8、ccumbens(Nac).However,theactingdetailsarekeptobscure,andtheinteractionbetweenGSK3β,cocaineanddopamineneedsfurtherinvestigation.Inth