糖原合成酶激酶3与白血病的研究进展.pdf

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1、当代医学2015年7月第21卷第2O期总第391期ContemporaryMedicine，Ju1．2015，Vo1．21No．20IssueNo．391doi：10．3969／j．issn．1009-4393．2015．20．004糖原合成酶激酶3与白血病的研究进展周杰陈祥燕韩彬余小平【摘要】糖原合成酶激酶3(glycogensynthasekinase-3，GSK一)最初发现于小鼠骨骼肌细胞，是一种具有多种功能的蛋白酶，主要作用是使糖原合成酶磷酸化失活，在细胞的代谢、分化、凋亡等过程发挥重要作用。近年来有研究表明OS

2、K5在白血病的病理发展过程中起着重要作用。文章综述了GSK-5的调节方式及其在白血病细胞增殖分化中的作用。【关键词】GSK一3；造血干细胞；白血病干细胞；白血病【Abstract】GSK一3wasfirstlyidentifiedinratskeletalmuscleasakinasethatcanphosphorylateglycogensynthase．Itisaversatileproteinwhichiswelldocumentedtoinfluencesomecriticalcellularprocessesi

3、nvolvingmetabolism，differentiation，apoptosis．Recently,GSK-3hasbeenconsideredtoplayanimportantroleinleukemiapathophysiol0gy．ThisreviewmainlyintroducestheroleofGSK-3intheproliferationanddifrerentiationofleukemiacells．【Keywords】GSK-3；HSC；LIC；LeukemiaGSK一3是一种丝氨酸／苏氨酸激

4、酶，最初是在小鼠骨骼肌tyrosinekinase，PYK2)能在Y216和Y270位点引起GSK-3细胞中发现⋯，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活，糖的磷酸化。细胞外信号调节激酶(extracellularsignal—regulated原合成酶是糖原合成过程中的最后一个作用酶。GSK一3通过与kinase，ERK)能在T43位点引起GSK一3D磷酸化，通过构象PI3K／PTEN／AKT／mTOR、Wnt／D-catenin、Notch、Ras／改变而引起GSK-3D活性变化。Raf／ERK等多个信号通路发生相互

5、作用，参与调节代谢、胚胎3GSK-3对细胞增殖凋亡的调节作用发育、细胞分化迁移凋亡等生理过程。在一些代谢洼疾病、神经系GSK-3通过改变P70S6K、细胞周期蛋白和细胞周期蛋统疾病、癌症中存在GSK-3的异常表达。而上述这些信号通白依赖激酶复合物(cyclin—Cdkcomplex)的活性，影响细胞路在白血病等疾病中通常呈异常调节，提示GSK-3是白血病增殖和分裂““。通过对GSK-3抑制能阻止细胞周期蛋白D1等疾病的一个有效治疗靶点。而且，有研究表明，抑制GSK-3的(CycHnD1)和细胞周期蛋白E(CyclinE)

6、磷酸化，阻止它们的表达能增加耐药细胞对一些药物和小分子抑制剂的敏感性一。核输出以及降解。GSK-3能调节转录因子的活性，这使其在细1GSK-3家族胞增殖中发挥着重要作用“。GSK-3p通过P53调节生长抑GSK一3基因家族包括GSK-3和GsK-3p，GSK一制和DNA损伤诱导剂45(growtharrestandDNAdamage-3G【蛋白分子量为51kDa，GSK-3p为47kDa，GSK-3cLinducible45，GADD45)和GADD153，从而抑制细胞周期进程和GSK-3p在结构上非常相似，功能各有不同

7、。GSK-3o【／和肿瘤基因表达。GSK-3D还能通过c-Myc调节GADD45和GSK-3D一小鼠在胚胎发育16d出现死亡，主要是由肝细胞凋GADD153基因以及控制CDC25(celldivisioncycle25A)的亡导致。GSK-3o【／GSK-3p小鼠出现血糖增加和脂肪减少，表达，CDC25是一种重要的细胞周期调节剂。GSK-3D也能控代谢和神经发育异常。制转录因子NF-kB的活性“，与NF-kB一起调节粘着斑激酶2GSK-3调节分子的表达。GSK-30【和GSK-3p在细胞中广泛表达，GSK-3p能GSK-

8、3p在凋亡和抗凋亡家族成员的表达调节中发挥作使40多种蛋白质发生磷酸化，包括20多种转录因子。GSK-用，研究表明GSK-3能调节抗凋亡因子Mcl-1(myeloidcell30【和GSK-3p在正常细胞中保持活性状态，当在多种刺激leukemiasequence1)的表达，使抗凋亡因子Bcl-2(B-cell和信号