糖原合成酶激酶-3β在阿尔茨海默病及2型糖尿病发病中的作用

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1、分类号学号学校代码密级身肀辦在寧博士学位论文糖原合成酶激酶在阿尔茨海默病及型糖尿病发病中的作用学位申请人：徐志鹏学科专业：病理学与病理生理学指导教师：王建枝教授答辩日期：年月ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDoctorDegreeofMedicineRoleofglycogensynthasekinase-3pinAlzheimer'sdiseaseandtype2diabetesmellitusCandidate:XuZhipengMajor:PathologyandPath

2、ophysiologySupervisor:Prof.WangJianzhiHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430030,P.R.ChinaMay,2015独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中已标明引用的内容外，本论文不包含任何其他人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：徐志鹏闩期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关

3、保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权数。本论文属于不保密。请在以上方框内打“指导教师签名：王建枝日期：年月日日期：年曰目录中文摘要第一部分镁对散发型模型大鼠学习记忆及、蛋白的影响前材料和方法献第二部分型糖尿病合并轻度认知功能障碍的影响因素分析及血小板活性变化的临床意义材料和方法小詩：本论文的主要创新点综述糖原合酶激酶在阿尔茨海默病及型糖尿病发

4、病中的作用参考文献附录一博士期间发表和待发表文章、申请专利附录二博士期间获得的主要奖励附录三博士期间参加的国际国内学术会议附录四博士期间参加的基金项目致谢华中科技大学博士学位论文中文摘要阿尔茨海默病（是一种以渐进性认知功能障碍和记忆能力损害为主要表现，与年龄密切相关的常见中枢神经系统退行性疾病。型糖尿病，是一组以高血糖和高胰岛素血症为主要特征，与胰岛素抵抗相关的常见内分泌代谢性疾病。研究证实，是的独立危险因素，而被称为“型糖尿病”。随着我国人口老龄化进程的加剧，及糖尿病相关的发病率将会迅速增长，和已经成为中国社会面临的严峻人口健康问题。主要病理学特征是神经细胞外淀粉样蛋白（

5、，沉积所导致的老年斑（，和神经细胞内蛋白过度憐酸化所导致的神经原纤维缠结（。和存在很多的共同特征，如年龄相关病程，高胆固醇水平，能量代谢障碍，蛋白沉积，蛋白磷酸化，糖原合成酶激酶蛋白活性增高，胰岛素抵抗以及氧化应激反应等。在病理情况下蛋白过度磷酸化与蛋白激酶和蛋白憐酸酷酶（，的调节失衡密切相关，其中最重要的激酶是和酯酶是蛋白碟酸酷酶，。大量的研究事实表明，是和的共同激酶，一个在外周组织激活，一个在脑组织激活，但蛋白在并发中的作用及其上下游机制尚未阐明。镁离子是人体必需的矿物质元素之一，参与了细胞多种重要的代谢活动，如糖酵解、氧化磷酸化、细胞呼吸、蛋白质合成等生理过程。已有研

6、究表明，很多患者均存在低镁血症，并且镁缺乏被认为是很重要的发病因素之一。大量研究证实，患者存在血液和脑区镁含量的明显下降。镁缺乏，特别是海马脑组织镁的降低，是发病的重要因素之一。饮食中镁含量降低会导致认知记忆能力的下降，而在痴呆病人饮食中增加镁的摄入则能够有效改善认知功能。因此，镁与和的共同病理机制密切相关。但到到目前为止，镁离子和蛋白活性对糖尿病相关华中科技大学博士学位论文的影响及其机制尚不清楚。在动物实验中，我们重点研究了镁对散发型模型大鼠认知功能和蛋白、磷酸化蛋白（的影响及其作用机制。在临床实验中，我们主要探讨了型糖尿病并发轻度认知功能障碍（的影响因素和血小板活性的变

7、化及其临床意义。主要研究结果如下：第一部分镁对散发型模型大鼠学习记忆及和的影响临床研究发现，阿尔茨海默病（和型糖尿病（患者均存在低镁血症，而增加痴呆病人饮食中镁的摄入能够有效改善认知功能。动物实验也证实，镁能调控信号通路，减轻突触的损伤，并且能逆转老年大鼠和模型大鼠的认知功能障碍。细胞实验亦显示，镁离子能调控的病理过程，在细胞外高镁时，能增强分泌酶裂解途径，从而减少的生成。因此，镁离子与和糖尿病的共同病理生理机制密切相关。在患者脑内激活，在患者外周组织激活，因此是与的共同激酶。但镁离子和蛋白活性在糖尿病相关中的作用