可卡因诱导伏隔核组蛋白乙酰化基因表达和可卡因成瘾作用的研究

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1、复里丕堂盟圭堂垡迨塞亘主垦透昱鳆迭匾筮缉垄自圣墼丝盟基固丞述霆夏±固盛蕉数丝旦班塞中文摘要药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，主要表现为强迫性用药、撤药后的戒断症状和对药物持续性的渴求。这些异常的成瘾行为是由于相关脑区发生了长期的适应性变化，如突触传递和神经元结构的可塑性改变引起的。大量研究表明，药物滥用导致特定脑区基因表达的异常是神经和突触可塑性改变的分子基础。表观遗传修饰通过改变染色质结构调控基因表达，是调控基因表达的重要方式之一。组蛋白乙酰化修饰是基因表观遗传调控的重要机制，组蛋白H3和H4乙酰化程度的升高一般会引起基因转录的激活，

2、而乙酰化程度的降低则导致基因转录的抑制。在药物成瘾中，觅药动机不仅在药物成瘾的形成和维持中起着重要作用，而且是导致强迫性觅药行为和复吸发生的重要基础。近年来的研究提示表观遗传修饰对药物诱导的神经及行为可塑性具有重要的调控作用，然而，关于表观遗传修饰对成瘾觅药动机的作用目前还不清楚。我们采用了能够较好模拟人类成瘾的动物模型一静脉自身给药模型，主要研究了组蛋白乙酰化修饰对药物成瘾觅药动机的调控及条件线索诱发的复吸导致伏隔核组蛋白乙酰化和基因表达的改变，具体的研究结果如下：1．慢性可卡因诱导的伏隔核组蛋白H3乙酰化及其介导的Q倒砌乳瞒录激活对

3、大鼠可卡因自身给药的觅药动机的调控起重要作用。(1)伏隔核壳部注射I-IDAC抑制剂增强大鼠可卡因自身给药的觅药动机。我们发现慢性可卡因给药引起大鼠伏隔核壳部组蛋白H3和H4乙酰化升高。采用伏隔核壳部注射HDAC抑制剂的方法干预组蛋白乙酰化，结果显示：伏隔核壳部HDAC抑制剂增强可卡因诱导的组蛋白乙酰化的升高和大鼠对可卡因的觅药动机。提示伏隔核组蛋白乙酰化的升高对可卡因觅药动机的增强作用。(2)伏隔核壳部过表达HDAC4降低大鼠可卡因自身给药的觅药动机。我们采用伏隔核过表达HDAC4的方法检测对觅药动机的影响。结果显示：伏隔核壳部HDA

4、C4的过表达抑制慢性可卡因诱导的组蛋白乙酰化升高，并降低大鼠对可卡因的觅药动机。提示药物诱导的组蛋白乙酰化对可卡因觅药动机的维持起重要作用。(3)大鼠可卡因自身给药的觅药动与伏隔核壳部组蛋白n3z．酰化成正相关。而觅药动机与组蛋白H4乙酰化的相关性较小。(4)药物诱导的伏隔核壳部组蛋白乙酰化调控成瘾相关基因的转录激活。我2复旦盔堂熊±堂焦途塞互±固透昱笪丛匾筮丝蛋自圣壁丝墅基国塞鲨丞亘圭固盛蕉鲍往旦婴窒们发现慢性可卡因诱导的成瘾相关基因的转录激活主要存在于伏隔核壳部，并主要由H3乙酰化介导。觅药动机的改变与组蛋白H3乙酰化介导的成瘾相关

5、基因转录激活水平的变化方向一致。结果提示，伏隔核壳部组蛋白H3乙酰化诱导的基因转录激活可能对大鼠可卡因自身给药的觅药动机起重要作用。(5)下调伏隔核壳部CaMKIIa的表达降低大鼠可卡因自身给药的觅药动机。受组蛋白H3乙酰化调控的CaMKIIa基因表达水平与可卡因自身给药的觅药动机正相关。慢病毒介导的CaMKIIa表达的下调降低大鼠可卡因自身给药的觅药动机。结果提示，在大鼠可卡因自身给药中，组蛋白H3乙酰化介导的CaMKIIa的转录激活对觅药动机的调控起重要作用。上述研究已在Neuropsychopharmacology杂志发表。2．条

6、件性线索诱发的复吸导致大鼠伏隔核组蛋白乙酰化及其基因表达的改变(1)条件线索诱发的复吸导致大鼠伏隔核中央部组蛋白乙酰化水平升高。我们采用大鼠可卡因自身给药的复吸模型，研究复吸对大鼠伏隔核组蛋白乙酰化的j影响。结果显示：条件线索诱发的复吸能够引起大鼠伏隔核中央部组蛋白H3和H4的乙酰化水平的升高。(2)条件线索诱发的复吸导致大鼠伏隔核基因表达发生改变。结果显示：条件线索诱发的复吸导致大鼠伏隔核成瘾相关基因的表达发生改变，这些基因的改变多为上调并主要发生在伏隔核中央部；伏隔核中央部组蛋白H3乙酰化调控成瘾相关基因的转录激活。综上所述，我们的

7、研究发现，组蛋白乙酰化在大鼠可卡因自身给药的强化和复吸阶段起重要的调控作用。本研究首次揭示了大鼠慢性可卡因自身给药诱导的伏隔核壳部组蛋白H3乙酰化及其介导的C口朋嗣№基因的转录激活对觅药动机的调控作用；条件性线索诱发的复吸导致大鼠伏隔核中央部组蛋白乙酰化水平的升高。我们的研究结果提示了组蛋白乙酰化在觅药动机和条件线索诱导的复吸中的重要作用。关键词：可卡因自身给药；组蛋白乙酰化；组蛋白去乙酰化酶；钙调激酶II仅；强化；条件线索；复吸；伏隔核英文摘要DrugaddictioniScurrentlyviewedasachronicbraind

8、iseasecharacterizedprimarilybycompulsivedrug-takinganddrugseeking，withdrawalsymptomwhenaccesstothedrugi