二硫键异构酶对甲基苯丙胺诱导的α-突触核蛋白表达异常的机制研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀似谬硕壬学位论文－二硫键异构酶对甲基苯丙胺诱导的（Ｘ突触核蛋白表达异常的机制研究Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｏ化ｉｎｄｉｓｕｌｈｉｄｅｉｓｏｍｅｒａｓｅｏｎｍｅｔｈａｍｈｅｔｉａｍｉｎｅｐｐｐ－ｉｎｄｕｃｅｄａｂｎｏｒｍａｌｅｘｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｓｎｕｃｅｎｐｙｌｉ吴小芳导师姓名王慧君教授专业名称法医学培养类型学术型论文提交日期２０１５年５月８日南方医科大学２０１２级硕壬学位论文二硫键异构酶对甲基苯巧胺诱导的－（Ｘ突触核蛋白表达异常的机制

2、研究Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｏ化ｉｎｄｉｓｕｌｈｉｄｅｉｓｏｍｅｒａｓｅｏｎｐｐｈｅｎｅｎｄｕｃｅｄａｂｎｏｒｍａｅｘｒｅ－ｍｅｔｈａｍｔａｍｉｉｌｐｓｓｉｏｎｏｆａｓｙｎｕｃｌｅｉｎｐ．课题来源：国家自然科学基金（Ｎｏ８１０７２５０６）学位申请人吴小芳导师牲名王慧惡教授专业違称法医学培养类型学术型培养层次硕去所在学院基础医学院２０１５年５月８日广州硕去学位论文二硫键异构酶对甲基苯巧胺诱导的ａ－突触核蛋白表达异常的机制研究硕：ｔ研究生：吴小芳指导教师；王慧君教授搞要

3、研巧背景：甲基苯丙胺（Ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ＭＥＴＨ），又称去氧麻黄碱，具有苯环结构，与儿茶酪胺类递质结构极其相似，易溶于水及酒精，其盐酸盐为透明的结晶体，＂冰毒＂ＥＴＨ一状如冰，俗称。Ｍ作为种新型毒品，由于其合成技术简单、容易获一得等原因，己成为世界上流行最快、滥用最为广泛的中枢兴奋剂之。同时ＭＥＴＨ的长期滥用可引起各类刑事犯罪，给化会的治安带来极大危害。因此，对ＭＥＴＨ的毒性及其防治的研究已成为世界面临的重大课题和研究热点。ＭＥＴＨ神经毒性的前期研究中已经发现－本教研室关于，ＭＥＴＨ作用后ａ突－－ｓ－ａ触突触核蛋

4、白（ａｙｎｕｃｌｅｉｎ，ａＳＮ）在纹状体等相关脑区表达升高，证实ＳＮ在ＭＥＴＨ所致的氧化应激、多己胺（ＤＡ）代谢障碍和线粒体功能丧失等几种神一。经毒性机制中都扮演了重要角色，井且是个关键的毒性祀点大量证据表明，－ａＳＮ的异常表达与帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ，ＰＤ）、阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ，ＡＤ）等神经退行性疾病的发病密切相关。影像医学研究资料和流行病学资料表明，ＭＥＴＨ使用者患ＰＤ的比率明显升高，ＭＥＴＨ可造成大脑额叶皮层、海马Ｗ及纹。且状体等脑区神经元的损伤，产生与ＡＤＷ及ＰＤ相似的病理学改变已有文献一－报道ａＳＮ基－

5、因是阳的致病基因，在些家族型ＰＤ患者中存在ａＳＮ的突变，且不论是家族性还是散在性ＰＤ中ａ－Ｓｅｗ，Ｎ都是ＰＤ特征性包涵体Ｌｙ小体的主－要组成成分。尤其ａＳＮ的错义突变（Ａ３０Ｐ、Ａ５３Ｔ和Ｅ４化）和其核也序列Ｉ中文摘要ＡＶＶＴＧＶＤ－（６６ＶＧＧ７４）对Ｐ起着至关重要的作用。ａＳＮ在生理状态下为可溶性天然非折叠状态，在调节突触可塑性和递质释放等方面有重要的作用。在病一－理状态下呈聚集状态，在些神经退行性疾病中，ａＳＮ的聚集物不仅能够抑制ＤＡ合成限速酶酪氨酸轻化酶表达，还能促进细胞的氧化应激増强，对神经元产生毒性作用－ＳＮ，同

6、时氧化应激又是促进ａ聚集的重要因素，从而造成恶性循环，加剧神经退行性疾病的进展。因此深入研究ＭＥＴＨ诱导的ａ－ＳＮ聚集机制具有重要意义一些神经退行性疾病提供重要祀，将为ＭＥＴＨ导致的神经毒性或其他的点。二硫键异构Ｐ一酶（ｒｏｔｅｉｎｄｉｓｕ阻ｄｅｉｓｏｍｅｒａｓｅＰＤＩ是，参与，）种内质网滞留蛋白－二硫键二硫新合成的分泌性蛋白质的修饰和折叠，催化硫醇交换反应，形成键，而二硫键在稳定蛋白质的Ｈ维结构中起着非常重要的作用。ＰＤＩ有多个结构域，不仅能够催化琉基－二硫键交换反应促进蛋白二硫键的生成和错配二硫键的重，排。，还具有氧化、还原

7、和异构多种功能此外，ＰＤＩ同时还具有分子伴侣活性，能抑制错误折叠蛋白的聚集，稳定蛋白质的正确结构。在多种神经变性疾病中，如帕金森症、阿尔兹海默症等，ＰＤＩ可通过抑制错设折叠蛋白的聚集Ｗ及遍在蛋一白化起到神经保护作用。然而在些退行性疾病中，：ＰＤＩ易与氧化应激产生的，ＮＯ结合Ｓ亚硝ＰＤ－－Ｉ（ＰＤＩＳＮＯ。ＰＤＩＳＮＯ可ＰＤＩ的，而形成基化）导致构象发生改变，其原有的氧化、还原、异构化及分子伴侣等功能受损。早在２００６年，ＩＭｉａｒａ等在ｎａｔｕｒｅ已报道研究发现ＰＤＩ及ＰＤｋＳＮＯ在蛋白质异常聚集相关神经系统变性疾病中具有重要地位，在

8、散发的ＰＤ