α-突触核蛋白的合成及致病机理的研究

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1、-突触核蛋白的合成及致病机理的研究(申请清华大学理学博士学位论文)培养单位：化学系学科：化学研究生：马梦榕指导教师：赵玉芬教授副指导教师：李艳梅教授二○一七年四月ResearchontheSynthesisandPathologicalRolesof-synucleinDissertationSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofPhilosophyinChemistrybyMaMengrongDiss

2、ertationSupervisor:ProfessorZhaoYufenAssociateSupervisor:ProfessorLiYanmeiApril,2017摘要摘要-突触核蛋白（-synuclein，-syn）的错误折叠和聚集是包括帕金森症、路易体痴呆和多系统萎缩症等一系列疾病的主要病理特征，这些疾病被统称为突触核蛋白病。在-syn蛋白聚集形成的病理沉积中，90%以上的-syn蛋白处于Ser129磷酸化的状态，-syn蛋白Ser129的磷酸化对-syn蛋白的聚集和毒性都起到重要的调控作用。最新的研究表明，-syn

3、蛋白在致病过程中可以在体内发生病理性传播，这与朊病毒的致病机理相似，因而被称为朊病毒样致病机理。另外，朊病毒蛋白具有一个很重要的特征，即可以聚集产生结构不同的聚集体（strains），并诱导产生不同临床表现的疾病。最新的研究表明-syn蛋白也存在不同的strains，注射入小鼠脑内，小鼠会呈现出不同的临床表现，这为-syn蛋白朊病毒样致病机理提供了有力证据。但是，目前研究者们都是通过体外改变缓冲液pH、盐浓度、孵育温度等方法获得不同的strains，-syn蛋白的strains在体内是如何产生的，还不得而知。基于-syn蛋白的阮病毒

4、样致病机理，靶向-syn蛋白聚集体的传播过程引起了广泛关注。研究表明，体系中-syn蛋白单体的含量在很大程度上会影响-syn蛋白聚集体的传播过程，-syn蛋白的浓度越高，诱导聚集的速度就越快。因此开发靶向-syn蛋白，下调其含量的分子很有希望可以抑制-syn蛋白聚集体的传播，是非常有价值的。目前，能够特异性地诱导-syn蛋白降解，抑制-syn蛋白聚集体传播的分子还鲜有报导。本论文通过表达蛋白连接的方法，合成了结构确定且均一的Ser129磷酸化的-syn蛋白，并证明了Ser129磷酸化会加速-syn蛋白的聚集，并诱导-s

5、yn蛋白形成新的strain，首次提出了-syn蛋白的翻译后修饰会调控strains的形成，为strains的形成提出了一个新的机理；应用疏水标签策略和靶向蛋白质水解嵌合体策略，设计合成一系列多肽分子，通过筛选发现，由能够识别E3连接酶的泊马度胺与识别-syn蛋白的-syn(3645)倒序多肽缀合而成的SYN06能够进入细胞膜并靶向-syn蛋白，一定程度上可以诱导-syn蛋白通过泛素-蛋白酶体系统降解，从而达到下调内源-syn蛋白的目的，为降低-syn蛋白的含量这一非常有前景的治疗手段提供了新的思路。关键词：-突触核蛋白；

6、磷酸化；朊病毒样致病机理；诱导降解IAbstractAbstract-synuclein(-syn)misfoldingandaggregationisassociatedwithagroupofneurodegenerativediseases,includingParkinson’sdisease,dementiawithLewybodiesandmultiplesystematrophy,knowncollectivelyassynucleinopathies.90%of-syndepositedintheparthologic

7、alaggregatesisphosphorylatedatSer129.PhosphorylationatSer129isanimportantregulatorof-synaggregationandcytotoxicity.Recently,increasingevidencesupportedtheconceptthat-synresultinginsynucleinopathiesisinaprion-likefashionbasedonthediscoverythat-synspreadpathologicallyinvi

8、vo.Furthermore,thedemonstrationthatdifferentstructuralfeaturesor‘strains’of-synwereinjec