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时间:2019-05-17
《α-突触核蛋白的合成及致病机理的研究》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、-突触核蛋白的合成及致病机理的研究(申请清华大学理学博士学位论文)培养单位:化学系学科:化学研究生:马梦榕指导教师:赵玉芬教授副指导教师:李艳梅教授二○一七年四月ResearchontheSynthesisandPathologicalRolesof-synucleinDissertationSubmittedtoTsinghuaUniversityinpartialfulfillmentoftherequirementforthedegreeofDoctorofPhilosophyinChemistrybyMaMengrongDiss
2、ertationSupervisor:ProfessorZhaoYufenAssociateSupervisor:ProfessorLiYanmeiApril,2017摘要摘要-突触核蛋白(-synuclein,-syn)的错误折叠和聚集是包括帕金森症、路易体痴呆和多系统萎缩症等一系列疾病的主要病理特征,这些疾病被统称为突触核蛋白病。在-syn蛋白聚集形成的病理沉积中,90%以上的-syn蛋白处于Ser129磷酸化的状态,-syn蛋白Ser129的磷酸化对-syn蛋白的聚集和毒性都起到重要的调控作用。最新的研究表明,-syn
3、蛋白在致病过程中可以在体内发生病理性传播,这与朊病毒的致病机理相似,因而被称为朊病毒样致病机理。另外,朊病毒蛋白具有一个很重要的特征,即可以聚集产生结构不同的聚集体(strains),并诱导产生不同临床表现的疾病。最新的研究表明-syn蛋白也存在不同的strains,注射入小鼠脑内,小鼠会呈现出不同的临床表现,这为-syn蛋白朊病毒样致病机理提供了有力证据。但是,目前研究者们都是通过体外改变缓冲液pH、盐浓度、孵育温度等方法获得不同的strains,-syn蛋白的strains在体内是如何产生的,还不得而知。基于-syn蛋白的阮病毒
4、样致病机理,靶向-syn蛋白聚集体的传播过程引起了广泛关注。研究表明,体系中-syn蛋白单体的含量在很大程度上会影响-syn蛋白聚集体的传播过程,-syn蛋白的浓度越高,诱导聚集的速度就越快。因此开发靶向-syn蛋白,下调其含量的分子很有希望可以抑制-syn蛋白聚集体的传播,是非常有价值的。目前,能够特异性地诱导-syn蛋白降解,抑制-syn蛋白聚集体传播的分子还鲜有报导。本论文通过表达蛋白连接的方法,合成了结构确定且均一的Ser129磷酸化的-syn蛋白,并证明了Ser129磷酸化会加速-syn蛋白的聚集,并诱导-s
5、yn蛋白形成新的strain,首次提出了-syn蛋白的翻译后修饰会调控strains的形成,为strains的形成提出了一个新的机理;应用疏水标签策略和靶向蛋白质水解嵌合体策略,设计合成一系列多肽分子,通过筛选发现,由能够识别E3连接酶的泊马度胺与识别-syn蛋白的-syn(3645)倒序多肽缀合而成的SYN06能够进入细胞膜并靶向-syn蛋白,一定程度上可以诱导-syn蛋白通过泛素-蛋白酶体系统降解,从而达到下调内源-syn蛋白的目的,为降低-syn蛋白的含量这一非常有前景的治疗手段提供了新的思路。关键词:-突触核蛋白;
6、磷酸化;朊病毒样致病机理;诱导降解IAbstractAbstract-synuclein(-syn)misfoldingandaggregationisassociatedwithagroupofneurodegenerativediseases,includingParkinson’sdisease,dementiawithLewybodiesandmultiplesystematrophy,knowncollectivelyassynucleinopathies.90%of-syndepositedintheparthologic
7、alaggregatesisphosphorylatedatSer129.PhosphorylationatSer129isanimportantregulatorof-synaggregationandcytotoxicity.Recently,increasingevidencesupportedtheconceptthat-synresultinginsynucleinopathiesisinaprion-likefashionbasedonthediscoverythat-synspreadpathologicallyinvi
8、vo.Furthermore,thedemonstrationthatdifferentstructuralfeaturesor‘strains’of-synwereinjec
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