α-突触核蛋白与帕金森病关系的研究进展

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1、广东医学2013年12月第34卷第23期GuangdongMedicalJournalDec．2013，Vo1．34，No．23·3677·OL。。。‘突触核蛋白与帕金森病关系的研究进展陈琳，彭芳，郁可，林杭，王庆松中国人民解放军成都军区总医院神经内科(成都610083)自1817年JamesParkinson首次描述帕金森病(Parkin—帮助洞悉相关疾病机制中的异常触发。sondisease，PD)为“震颤麻痹”以来，人类对PD的认识已有2PD与仪一syn之间的遗传学联系200年来的进展，无论从病因和发病机制的认识，还是对其1997年PD的研

2、究得到了第一个里程碑式的发现，诊断和治疗手段的探索，都有了长足的进步。迄今为止，PDPOLYMEROPOULOS等报道了在一个大型的意大利家族的发病机制仍不完全清楚，但PD典型的病理改变是形成路和在一些希腊家族性病例中，编码仅一syn的基因(SNCA)突易体(Lewybody，LB)，而一突触核蛋白(一synuclein，d—变与PD存在联系。这种突变对应的基因SNCA基因G209Asyn)是LB的主要成分，仪一syn可能从多个方面影响PD发的替换，导致A53T变化，即53位的精氨酸变成了苏氨酸。病机制，原因通常归咎于其异常的可溶性低聚物构象，亦

3、称遗传性PD的遗传模式是常染色体显性遗传，这种疾病呈早为淀粉样纤维化。因此，一syn在PD的发病中可能起到关发型，通常在4O岁左右发病。尽管当时有一些怀疑，因为啮键作用，并可能为治疗PD带来新的策略，对其他神经系统齿动物SNCA同族体53位置的氨基酸本身就是苏氨酸，但退行疾病的治疗也有帮助。本文综述仅一syn与PD之间的是并未深入研究。此后，又确定了另外2个SNCA基因点突联系。变与常染色体显性PD相关J，即A30P和E46K氨基酸的1仅一syn的结构和功能变化。第二个里程碑式是将SNCA与PD联系起来的研究，仪一syn是一个由140个氨基酸组成

4、的蛋白，在水溶液中通过不同的机制确定SNCA三倍体定位于不同的PD家庭，并没有特定的结构，因此称为天然展开蛋白(nativelyunfol—表现出常染色体显性遗传模式”J。提示一syn致病性变dedprotein)。然而，—syn可形成一螺旋结构，绑定到带化具有形成多倍体重复的潜在性，并在随后的蛋白质水平得负电荷的脂类，存在于细胞膜如磷脂，也可以在长时期的孵到确认。其他PD家族研究发现存在二倍体的SNCA，同育后变成B折叠结构。e1．一syn包含3个特定的区域：(1)一样与常染色体显性遗传PD相关”I。值得注意的是，多倍体个具有1～60残基的氨基

5、酸末端，包含载脂蛋白及脂类结合重复存在基因剂量效应，与二倍体相比，在三倍体病例中症部，具有水、脂两亲性的螺旋结构，推测倾向于形成膜结合的状出现更早更重。发现PD与Or_一syn之间的存在联系，d一螺旋结构；(2)中心疏水性结构(61～95)，也称为NAC同时也确凿地表明基因缺陷可以导致PD，具有历史价值和区，有形成B折叠的倾向；(3)一个羧基末端，高度带负电重要意义。虽然家族因素只是PD中的小部分情况，但在特荷，容易形成非结构化形式。一syn基因的转录序列至少定的家族明确的情况下发现基因缺陷与PD存在联系具有开有2个短的拼接变体，但是它们的生理功

6、能和病理的作用还创性，因为它为此后研究PD的遗传因素指明了一个方向。不清楚。当在罕见的家族性病例中识别到一个特定的遗传缺陷，0【一syn是synuelein家族的成员，synuelein家族还包括B研究者立即就会研究该基因在散发性病例中的情况，希望确—syn和一syn，从结构上区分仪一syn和其他两种syn，主要定该基因多态性与该疾病的关联。对于PD和一syn，早期是—syn具有独特的NAC区。这3个syn都是神经蛋白，的研究集中在SNCA的Repl多态区域上，Repl区定位于在生理条件优先定位于突触前终端J。尽管在共核蛋白病SNCA转录起始位点

7、上游约10kb的位置。结果发现，Repl的病理中也有一些关于p—syn和^y—syn的报道，但是它们区域的基因多态性对散在PD患者具有相关风险，并在随后的存在并不具有普遍性。的大型Meta分析中进一步确定。另外一些研究发现PD仅一syn在神经系统大量表达，在总细胞质蛋白中约占与SNCA的3区域也有联系15j。但是用Meta分析研究这种1％。在正常大脑的免疫组化中发现点状神经纤维染色形联系容易出现假阳性，因此通过大型无偏差的全基因组关联式，包括突触前端染色，而细胞体染色形式较少见。在突触研究(GWAS)明确SNCA与PD的关系显得至关重要。最前端染

8、色中，一syn只是在突触前段附近表达，并不是表达终，GWAS明确SNCA也与散发PD密切相关，这让PD的研在突触囊泡中。对于生理条件下一