食管癌相关纤维细胞对食管癌放化疗敏感性的影响及其分子机制研究

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1、分类号民８１８４．７密级ＵＤＣ６１０．８编号１０４８６武汉大学博±学位论文食管癌相关坪维细胞对食管癌放化疗敏感性的影响及其分子机制研究研究生姓名：吴式诱学号：２０１２１０３０３００％指导教师姓名、职称：谢丛华教授专业名称；肿瘤学研究方向：肿瘤放化疗二０—五年十月学位论文使用援化书一（式两份，化份论文作者保存）本论文作者完全了解学校关于保存、使用学位论文的管理办法及规定，即学校有巧保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，

2、接受狂会监督。本人授权武汉大学可将本学位论文的全部或部分内容编入学校有关数据库和收录到《中国博±学位论文全文数据库》进行信息服务，也可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存或汇编本学位论文。□当年一本论文提交／□年／□两年／ＯＨ年Ｗ后，同意发布。一年）意发布。若不选填则视为１＾１盾同注：保密学位论文，在解密后适用于本授权书。作者签名！导师签名：年ａ月Ｉｔ）日．武汉大学研究生学位论文作者信息心＾目＃ｉ卿浑Ｗ阿赵如６坤放作叫３裕？碱｜ｆ棒冲姓名呈号ｊ日期■年月＾ｊｊ／ｙ吩；

3、论文级别博±ｓ＾硕±口―炼像厭聲；恤瓣专业么ＩＩ联系电话Ｅｍａｉｌｉ—通信地址（邮编）：备注：ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ化Ｄ．ＴｈｅｓｉｓＳｔｕｄｏｎ－ｙｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＣａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｏｎｃｈｅｍｏ－－ａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｔｈｅｉｎｖｏｌｙｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓＰｈ．ＤＣａｎｄｉ

4、ｄａｔｅ：ＷｕＳｈｉｘｉｕＤｏｃｔｏｒａｌｌ＾ｔｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＸｉｅｃｏｎｇｈｕａＯｃｔｏｂｅｒ１５２（Ｕ５，论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均己在文中明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者（签名厂年Ｗ月日论文创新点１．通过原代培养的方法成功地分离培养了食管癌相关纤维

5、细胞－（ｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＡＦｓ）及配对的正常纤维细胞（ｎｏｒｍａｌ加ｒｏｂｌａｓｔｓＮＦｓ），并系统地研究了ＣＡＦｓ及ＮＦｓ对食，管癌细胞放化疗敏感性的影响：在食管癌放化巧抵抗性的分子机制研究方面，往的研究均集中。于肿瘤细胞本身肿瘤微环境作为师瘤细胞的保护伞，特别是其主要成员肿墙相关纤维细胞对于肿瘤的发生。、发展起着至关重要的作用然而，目前肿瘤相关纤维细胞对于食管癌放化疗敏感性的影响及其具体的分子化制尚不清楚。本研究首先通过原代培养的方法成功地从食

6、管癌患者手术切除的癌组织及配对的正常食管上皮组织中分离培养ＮＦ一了ＣＡＦｓ及Ｓ。下步通过多种细胞分子生物学实验技术及在裸鼠体内建立移植瘤模型在体内外水平系统地验证了ＣＡＦｓ可介导食管癌－－细胞对多种化疗药物如顺钻、紫杉醇、５Ｒｉ、ＣＰＴ１１、卡祐、多婦紫杉醇、表阿霉素、长春新碱产生显著的抵抗性。同时研究发现ＣＡＦｓ可使食管癌细胞产生显著的放疗抵抗性。２．深入地揭示ＣＡＦｓ介导食管癌细胞产生化疗抵抗性的分子机制：本研究进一ＣＡＦ步深入地揭示了ｓ介导食管癌细胞产生化疗抵抗性的分子机制。研究显示ＣＡＦ

7、ｓ较ＮＦＳ及食管癌细胞相比可分泌大量－的ＴＧＦｐｉ，且ＣＡＦｓ分泌的ＴＧＦｐｉ通过激活食管癌细胞内的ＮＦｋＢ抗调亡信号通路及诱导食管癌细胞发生上皮间质转化介导食管癌细胞产生显著的化疗抵抗性。此外，本研究发现ＣＡＦｓ与食管癌细胞间ＧＦ一的相互作用可促进Ｔｐｉ自分泌／旁分泌信号通路激活，从而进步促进了食管癌细胞化疗抵抗性的增加。且生存分析显示ＣＡＦｓ中ＴＧＦｐｉ的表达量可作为食管癌患者术后接受化疗治疗的独立预后因子。３．深入地揭示ＣＡＦｓ介导食管癌细胞产生放巧抵抗性的分子机制：本研究同时深入地揭示了

8、ＣＡＦｓ介导食管癌细胞产生放疗抵抗性的分子机制。研究显示ＣＡＦｓ较ＮＦＳ及食管癌细胞相比可分泌大量的－－ＣＸＣＬ１。且ＣＡＦｓ分泌的ＣＸ（Ｘ１可显著地降低放疗引起的ＤＮＡ双－Ｋｕ８０链断裂损伤，同时上调ＤＮＡ损伤修复因子如