胚胎期斑马鱼丙泊酚暴露模型的建立及相关神经毒性研究

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1、分类号密级ＵＤＣ号编＾＊咱；省＃滲博ｉ学位论文胚胎期斑马鱼丙泊敞暴露模型的建立及相关神经毒性硏究Ｚｅｂｒａｆｉｓｈａｓａｍｏｄｅｌｆｏｒｓｔｕｄｉｎ化ｅｙｇｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｒｏｏｆｏｌｐｐ郭培培导师姓名林春水教授专业名称麻醉学培养类型专业型论文提交日期２０１５年０５月０３日Ｉ—Ｉ南方區科大学２０１２级博壬学位论文胚胎期斑马鱼丙泊酣暴露模型的建立及相关神经毒性研究Ｚｅｂｒａｆｌｓｈａｓａｍｏｄｅｌｆｏｒｓｔｕｄｉｎｇｔｈｅ

2、ｙｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｐｒｏｐｏｆｏｌ：课题来源；广东省自然科学基金编号Ｓ２０１３０１００１４５３９教育部博壬点联合基金编号：２０１３４４３３１２００２１学位申请人郭培培导师妓違林春水教授专业名称麻醉学培养类型专业型培养层次博壬研究生所在学院南方医院答辩委员会主席黄文起教授答辩委员会委员招伟贤教授黑子清教授施冲教授李雅兰教授董庆龙教授２０１５年０５月０３日广州博击学位论文胚胎期斑马鱼丙泊酷暴露模型的建立及相关神经毒性研究博±研究生：郭培培指导教师：林春水

3、教授摘要研究背景近１０年来，临床回顾性分析研究已经证实，新生儿及婴幼儿早期接受全、身麻醉和镇静，可引起随后的神经系统功能障碍，包括学习能力下降认知功能减弱等一。这结果，不仅引起医巧专家的关注，也引起了管理者和患儿家长－的广泛重视。尤其．１５％２％），随着孕期妇女非产科手术比例的增加（〇，全身麻醉是否会影响胎儿神经系统的发育，导致出生后的神经系统功能障碍，成为临床麻醉关注的热点问题。ｏｆｏ－二静脉麻醉药物丙泊敵（又名异两敵，英文名称Ｐｒｏｐｌ，化学名２，６异丙基苯酪）因起效迅速、代谢快而完全、苏醒快而平稳、不良反应少等优点

4、被广泛应用于各类手术的全麻诱导和维持中，尤其适用于婴幼儿手术麻醉、气管插管、内镜检查等操作和ＩＣＵ的镇静。然而，与其他麻醉药物的神经毒性作用相似，研究发现，早期接触丙泊酶也可引起发育中大脑广泛的神经元细胞调亡一步研究还证，导致长期的神经系统功能障碍，如学习、认知能力下降。进实，丙泊酷可影响突触的形成过程，通过影响树突棘的形态和浓度，突触结构的数量来改变神经信号的传导，，最终导致神经系统发育崎形出现行为的异常。Ｉ摘要突触的形成是由多种基因、蛋白质参与的复杂的生理过程。其中ｗ如和加／／（３似却基因在突触的形成过程中发挥重要

5、作用。Ａ／＆Ｐ基因通过转录、翻译，编码形成銷磯脂蛋白（Ｍｙｅｌｉｎｂａｓｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，Ｍｂｐ）。Ｍｂｐ是少突胶质细胞特异性表达的一种蛋白，其围绕神经元的轴突形成髓銷，是保证神经信。号快速、单向传导的重要结构如果Ｍｂｐ蛋白表达异常，导致髓銷的形成受到损害、减少甚至缺失，不仅会影响神经信号的传递，也会导致硬化相关性疾病的发生，主要表现为认知功能的障碍、语言、视力减弱、震颤、肌痊李等。；勾基因是调节突触结构形成的基因，其表达的异常会直接影响突触结构的形态及数量。然而，目前关于丙泊龄对Ｍ如和基因及蛋白表达影响的研究较少，尤其是

6、胚胎期丙泊齡暴露，是否会通过影响Ｗ如、基因和蛋白的表达导致神经系统发育障碍？为解决这一疑问，需要更多的研究探讨丙泊賦暴露对Ｗ如和基因及蛋白表达的影响及相关的分子机制。研究发现，丙泊酶的神经毒性作用具有时间依赖性，即在突触发育的关键－４天左右时期（相当于咕齿类动物出生后７１）最为敏感。因此，目前相关的实－７－。验动物均选取出生后１５天的幼鼠那么，对于神经发育的起始阶段胚胎期，神经干细胞向各级神经元分化、迁移、增殖的重要时期，是否对丙泊齡更加敏感？在此期间接受丙泊廚暴露是否会影响胚胎发育？是否会诱导细胞的调一亡甚至影响和基因及蛋白的表

7、达呢？探讨送系列问题具有重要的研究价值和意义。这不仅是丙巧敢神经毒性研究在作用时间上的扩展，更是机制研究的深入。由于哺乳动物胚胎宫内发育的特点，目前较少有丙泊酪对活体胚胎期生物神经系统发育影响的文献报道，因此，需要建立新的动物模型，探讨胚胎期丙泊龄暴露的神经毒性作用。斑马鱼的出现，解决了哺乳类动物无法解决的问一种新型模式动物，因其胚胎体外受精、体外发育题，且胚胎透。斑马鱼做为明、易于观察与操作等特点，已广泛应用于神经发育、神经损伤和神经行为学等神经科学研究。尤其斑马鱼脏胎透明，易于观察与操作等优势，已成为筛查药物胚胎期神经毒性

8、的首选模式动物。通过免疫