甘草附子汤中生物碱类成分吸收转运的体外研究

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1、甘草附子汤中生物碱类成分吸收转运的体外研究InVitroStudiesonAbsorptiveTransportionofAlkaloidsinTraditionalChineseMedicinalPreparationGancaofuziDecoction作者姓名：丁茹专业名称：药物分析学指导教师：刘忠英教授学位类别：医学硕士答辩日期：2015年5月26日中文摘要甘草附子汤中生物碱类成分吸收转运的体外研究“甘草附子汤”出自张仲景的《伤寒论》，由炮附子（黑顺片）、白术、桂枝和炙甘草四味药材组成，具有祛风除湿，温经解表，温阳补中的功效

2、，是临床上治疗风湿寒痹的经典名方。中药复方的主要给药途径为口服给药，吸收是口服药物是否能在体内发挥作用的关键。本文应用Caco-2单层细胞模型和液质联用技术研究了“甘草附子汤”中生物碱的吸收转运机制。首先，本文应用Caco-2单层细胞模型研究探讨了黑顺片中五种主要的二萜类生物碱次乌头碱（HA）、中乌头碱（MA）、苯甲酰乌头碱（BAC）、苯甲酰次乌头碱（BHA）、苯甲酰新乌头碱（BMA）的吸收转运特性。实验考察了时间和给药浓度对五种生物碱在Caco-2细胞模型上的转运影响，应用液质联用技术检测样品浓度，并以表观渗透系数（Papp）和溢

3、出比（Er）对实验结果进行评价。结果表明，黑顺片中五种主要的二萜类生物碱的表观渗透系数均大于1×10-6cm/s，具有良好的口服吸收。当给药浓度在0.4~1.0mg/mL的浓度范围内时，这五种生物碱的Er值均在0.8~1.5之间，在胃肠道中的吸收以被动转运为主。第二，本文以单煎合并和合煎的形式考察了黑顺片与甘草、桂枝、白术配伍后，配伍药材对黑顺片中五种二萜类生物碱吸收转运的影响。结果显示，白术单煎液、桂枝单煎液和甘草单煎液分别与黑顺片单煎液合并后，能够减少HA的吸收，增加BMA的吸收，抑制双酯型生物碱的外排，在吸收层面上起到减毒增效

4、的作用，在外排层面起到增毒增效的作用；甘草、桂枝分别与黑顺片合煎以及白术、桂枝、甘草全部与黑顺片共煎后，能减少有毒的双酯型生物碱HA、MA的溶出，降低小肠对有毒的双酯型生物碱的吸收，从“减少黑顺片中毒性成分的溶出”和“减少黑顺片中毒性成分的吸收”两个方面共同减少黑顺片的毒性。本章实验结果提示了“甘草附子汤”中白术、桂枝、甘草三味药材与黑顺片配伍的科学性。第三，本文以从“甘草附子汤”中分离出的黄酮、皂苷、生物碱组分以及相对应的标准品为研究对象，考察了黄酮组分、皂苷组分对生物碱组分在小肠内吸收转运的影响。结果表明，黄酮组分能够促进小肠对

5、生物碱组分的吸收，起到增毒增效的作用，皂苷组分能够减少小肠对生物碱组分的吸收，起到减毒的作用；I黄酮组分和皂苷组分共同作用于生物碱组分，具有明显的减毒增效的作用。甘草苷能够增加除MA外其他四种生物碱标准品在小肠的吸收强度；甘草酸能抑制双酯型生物碱标准品在小肠的吸收，促进单酯型生物碱标准品在小肠的吸收；甘草苷和甘草酸共同作用于生物碱标准品，有减毒增效的作用。本文利用Caco-2单层细胞模型，从药物分子和生物分子等相互作用的角度，阐明了“甘草附子汤”中单味药、药对和全方及方中各类化学组分吸收前后的变化规律，阐明其吸收转运过程中的相互作用

6、及机制，为“甘草附子汤”的药效学研究奠定了基础，也为其临床应用提供了合理的依据。关键词：甘草附子汤，Caco-2，生物碱，配伍IIAbstractInVitroStudiesonAbsorptiveTransportionofAlkaloidsinTraditionalChineseMedicinalPreparationGancaofuziDecoctionGancaofuzidecoctionwasfirstincludedinTreatiseonCold-inducedFebrileDiseases,whichwaswritt

7、enbyZhangZhongjing,includingFuzi(Heishunpian),Baizhu,GuizhiandGancao.Gancaofuzidecoctionhasthefunctionofdispellingwindanddampness,warmingandactivatingmeridian,warmingyangandbenefitingqi,whichhasbeenusedforthetreatmentofwinddampnessoveralongperiodoftime.Oraladministrati

8、onisthemainrouteofadministrationofChineseherbalcompound,andabsorptionisthekeytooralmedicationsexerteffectsinthebody.I