二甲双胍通过调节egfr信号通路抑制子宫内膜癌细胞增殖的研究

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1、学校代码10459学号或申请号201212443365密级公开硕士学位论文二甲双胍通过调节EGFR信号通路抑制子宫内膜癌细胞增殖的研究作者姓名：王静璐导师姓名：史惠蓉教授学科门类:医学专业名称：妇产科学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2015年5月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterReserachontheantiproliferativeeffectofmetforminbyregulatingEGFRsignalingpathw

2、ayinendometrialcarcinomacellsByJingluWangSupervisor:Prof.HuirongShiMedicalSciencetheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay2015原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本人的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式表明。本声明的法律责

3、任由本人承担。学位论文作者：上翁條曰期：对年5月彳日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。学位论文作者：L镜嫩S期：70丨夕年

4、5月冲日摘要二甲双胍通过调节EGFR信号通路抑制子宫内膜癌细胞增殖的研究硕士研究生：王静璐导师：史惠蓉教授郑州大学第一附属医院妇产科河南郑州450052摘要背景子宫内膜癌是女性生殖道最常见的三大恶性肿瘤之一，其发病率逐年增高，美国癌症协会统计数据表明2014年在美国大约有52630例新增病例以及大约[1]8590例死亡病例。某些研究发现糖尿病、胰岛素抵抗以及肥胖是发展为子宫[2,3]内膜癌的危险因素，不幸的是，肥胖不仅是子宫内膜癌的一个危险因素，同[4]时也认为其增加了患者的死亡风险。手术常常用于治疗早期的子宫内膜癌患

5、者，而对于月经不调、多囊卵巢及长期不排卵的年轻患者而言：如何保留其生[5]育功能一直是治疗的难点。孕激素及其合成形式醋酸甲羟孕酮（MPA）在临床上已经广泛应用于治疗希望保留生育功能以及晚期、复发的子宫内膜癌患者，但其治疗有效率一直不太理想，研究表明长期孕激素治疗的反应率仅达[6]16%-34%。一些研究认为孕激素耐药的产生是治疗子宫内膜癌失败的根本原因[7]。改善孕激素耐药，提高孕激素治疗子宫内膜癌的效果是目前临床上面临的一个难题。因此寻找一种药物能够缓解子宫内膜癌的进展或者改善子宫内膜癌的预后是现在临床治疗上亟待解决

6、的问题。研究表明肿瘤细胞能够分泌大量的生长因子，其中表皮生长因子（EGF）和胰岛素样生长因子（IGF）是重要的能够促进上皮增生的生长因子，其能够促进细胞的增殖同时抑制癌细胞的凋亡。表皮生长因子系统（EGFs）是由EGF及其[8]受体EGFR（表皮生长因子受体）组成。表皮生长因子受体（EGFR）家族是跨膜受体酪氨酸激酶的一种，共包括四个成员，分别是ErbB-1,也被称为EGFR，I摘要因为EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物；ErbB-2(也被称为HER2或者neu)；ErbB3(也被称为HER3)及ErbB4(也

7、被称为HER4)，其通过调控多种与细胞生长相关的基因的表达来调节细胞周期的进展从而影响细胞的增殖、迁移、分化和[9]生存。大量的研究报道表明EGFR在大量的肿瘤细胞中过度表达，包括子宫内[10]膜癌细胞；过度表达的EGFR与疾病不良的预后相关。关于子宫内膜癌孕激素耐药机制的研究中，有报道称孕激素耐药与EGFR过度激活有关，但其具体[11]调节机制不明。近年研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)过表达可降低子宫内膜癌细胞对孕激素的敏感性，使其产生耐药，诱导子宫内膜癌细胞发生上皮-间质转化；EGFR表达过高可导致其下游信号

8、分子持续活化，而其通路抑制剂[12]AG1478可有效抑制该通路重要信号分子的激活。流行病学调查研究发现子宫内膜癌患者中约11.1%合并糖尿病，糖尿病与子宫内膜癌的关系已由队列研究和病例对照研究所证实：合并2型糖尿病可使子[13]宫内膜癌的发病风险增加1-3倍。临床工作中胰岛素增敏药二甲双胍广泛应用于治疗2型糖尿病，在妇科领域中为