阿托伐他汀改善胰岛素抵抗内皮功能的作用及机制研究

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1、阿托伐他汀改善胰岛素抵抗内皮功能的作用及机制研究TheEffectandMechanismofAtorvastatinonAmeliorationofInsulinResistantEndothelialFunction作者姓名：杨鸥专业名称：内科学研究方向：胰岛素抵抗与心血管疾病之间的关系指导教师：孔俭教授学位类别：医学博士培养单位：吉林大学第一医院论文答辩日期：2015年06月02日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位王莉莉副研究员中国医科大学主席郑杨教授吉林大学第一医院李为民教授哈尔滨医科大学附属第一临床医院委员冷吉燕教授

2、吉林大学第一医院赵建军教授长春中医药大学附属医院吴绥生教授吉林大学第一医院于波教授哈尔滨医科大学附属第二临床医院陈颖教授长春中医药大学附属尹新华教授哈尔滨医科大学附属第一临床医院医院杜玉茗教授吉林省人民医院前言胰岛素抵抗，作为2型糖尿病的早期阶段，不仅仅伴随着糖类、脂类的代谢紊乱，同时也常伴有血管内皮功能障碍。研究表明，胰岛素抵抗作为一个独立的危险因素存在于整个心血管疾病的发生发展过程中。血管内皮细胞胰岛素信号通路的任一环节被破坏，均可继发不同程度的内皮功能障碍，即异常血管舒缩、活性氧和一氧化氮的产生失衡、炎症的激活、内皮细胞凝血过程的破坏等。同时，血管内皮功能障碍，被认

3、为是动脉粥样硬化的早期轴枢事件，已经被证明其出现在可被检测到的动脉粥样硬化斑块形成之前。血管内皮功能障碍同时也被认为是在糖尿病微血管并发症发展中的重要事件。胰岛素抵抗与内皮细胞功能障碍，在糖尿病及心血管疾病发生中存在潜在的联系。此外，胰岛素除了其基本代谢作用，通过与血管内皮细胞上的胰岛素受体（IR）结合后，激活配体活化的酪氨酸激酶，磷酸化的胰岛素受体及其受体底物，经过一系列的多级联磷酸化反应，最终使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性增加，导致内皮细胞分泌一氧化氮（NO）增加，促进血管舒张，增加血流量。然而，当胰岛素信号通路受到抑制，则导致eNOS的活性降低，NO的生成减少

4、，从而导致内皮功能障碍，出现血管收缩剂和血管扩张剂、生长因子和抑制因子、促动脉粥样硬化因素和抗动脉粥样硬化因素，促凝血因子与抗凝血因子之间的平衡部分或完全丧失，加重心血管疾病的进展。目前，关于胰岛素抵抗及内皮功能障碍之间潜在病理生理过程的研究较少。尽管少数动物实验研究结果显示，胰岛素抵抗的发生，同时伴有血管内皮功能障碍，但具体病理生理过程尚不明确。由于体内环境复杂，研究很难直观的将胰岛素抵抗及血管内皮功能障碍联系在一起。本实验采用高浓度葡萄糖联合高浓度胰岛素成功制备胰岛素抵抗的血管内皮细胞模型，胰岛素信号通路被抑制，阻止下游多级联的磷酸化反应，最终导致eNOS活性下降，N

5、O的产生减少，于此相反，ET-1的产生增多，致使血管内皮功能被破坏。阿托伐他汀，作为心血管保护药物，是一个已于临床应用多年的、经典的他汀类降脂药物。研究证实他汀类药物的血管保护作用不仅降低了高胆固醇，而且增加血管eNOS的合成及活性，具有抗氧化应激及抗炎的作用，大大降低心血管疾病的发生。然而，此前有关阿托伐他汀对胰岛素抵抗内皮细胞的作用及机制方面的研究较少。因此，本实验在成功诱导血管内皮细胞的胰岛素信号通路受损后，用阿托伐他汀处理此状态下的细胞，观察其对血管内皮功能障碍的改善作用，并探讨其可能的作用I机制。结论：1、联合高浓度葡萄糖及高浓度的胰岛素刺激血管内皮细胞，可以成

6、功制备胰岛素抵抗的内皮细胞模型。2、确定了血管内皮细胞存在胰岛素抵抗和功能受损，表现在胰岛素信号通路受损导致胰岛素受体（IR）、受体底物(IRS1)、蛋白激酶B（Akt）的有效磷酸化表达减少。3、胰岛素信号通路受损后血管内皮细胞功能发生障碍，eNOS的ser1177位点的磷酸化减少和活性降低，内皮细胞分泌NO的产量降低，间接导致了ET-1mRNA的表达增多。4、阿托伐他汀干预受损的胰岛素信号通路，能部分上调胰岛素受体（IR）、受体底物(IRS1)、蛋白激酶B（Akt）的有效磷酸化表达。5、阿托伐他汀保护血管内皮功能，改善胰岛素抵抗导致的内皮功能障碍，其效用呈剂量及时间依赖

7、性。6、阿托伐他汀具有独立于其调脂作用外的内皮细胞保护作用，可能主要作用于PI3k/Akt/eNOS信号通路。II中文摘要阿托伐他汀改善血管内皮功能障碍的作用及机制研究研究背景及目的：内皮功能障碍是多种心血管疾病,尤其是动脉粥样硬化病理过程发生的始动环节。近年来，胰岛素抵抗被公认为是多种代谢性疾病及心血管疾病的共同基础。同时胰岛素抵抗被证实动脉粥样硬化的发病因素之一。内皮细胞作为胰岛素的靶细胞，多项临床和流行病学研究强烈支持内皮功能障碍与胰岛素抵抗之间存在密不可分的关系。然而，二者之间相互作用的病理生理过程尚不十分明确。阿托伐