2型糖尿病合并大血管病变患者内脏脂肪及心外膜脂肪组织与baPWV的相关性研究

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福建医科大学硕士学位论文分类号：R587.1学校代码：10392学科专业代码：105101学号:2151003333硕士学位论文2型糖尿病合并大血管病变患者内脏脂肪及心外膜脂肪组织与baPWV的相关性研究RelationshipofVisceralFatandEpicardialAdiposeTissuewithBrachial-anklePulseWaveVelocityinType2DiabeticMacrovascularComplication学位类型：临床医学硕士所在学院：协和临床医学院申请人姓名：高芳芳学科、专业：内科学（内分泌与代谢）导师：刘礼斌教授研究起止日期：2018年2月至2018年4月答辩委员会主席：杨立勇教授答辩日期：2018年5月22日二○一八年五月 福建医科大学硕士学位论文 福建医科大学硕士学位论文目录附录一：英文缩略词释表…………………………………………...2中文摘要………………………………………………………………4英文摘要………………………………………………………………6正文……………………………………………………………………9前言………………………………………………………………9材料与方法………………………………………………….….12结果……………………………………………………………..15讨论…………………………………………………………….23结论…………………………………………………………….28参考文献……………………………………………………………..29综述…………………………………………………………………..32致谢…………………………………………………………………..421 福建医科大学硕士学位论文附录一：英文缩略词释表缩略词英文名称中文名称EATepicardialadiposetissue心外膜脂肪组织DMdiabetesmellitus糖尿病ASatherosclerosis动脉粥样硬化baPWVbrachical-anklearterypulsewave肱-踝动脉搏波传导度BMIbodymassindex体质指数SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压WCwaistcircumference腰围HIPhipcircumference臀围WHRwaist-hipratio腰臀比FPGfastingbloodglucose空腹血糖HbA1cglycosylationhemoglobin糖基化血红蛋白HCOLcholesterol总胆固醇FFAfreefattyacids游离脂肪酸TGtriglyceride甘油三酯HDL-CHighdensitylipoproteincholesferol高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clowdensitylipoproteincholestorol低密度脂蛋白胆固醇IL-6interleukin-6白介素-6VATvisceraladiposetissue内脏脂肪组织SATsubcutaneousadiposetissueofthe腹部皮下脂肪组织2 福建医科大学硕士学位论文abdomenIMTCarotidintima-mediathickness颈动脉内膜中层厚度ASCVDArterioscleroticardiovasculardisease动脉硬化性心血管疾病3 福建医科大学硕士学位论文2型糖尿病合并大血管病变患者内脏脂肪及心外膜脂肪组织与baPWV的相关性研究中文摘要[目的]应用超声影像学方法及观察2型糖尿病患者、健康体检者的心外膜脂肪组织（EAT）、颈动脉内膜中层厚度（IMT）的特点；内脏脂肪仪测量2型糖尿病患者、健康体检者的内脏脂肪组织（VAT）面积、和皮下脂肪组织（SAT）面积。探讨2型糖尿病合并大血管病变患者的EAT、VAT、颈动脉内膜中层厚度（IMT）与肱-踝动脉脉搏波传导速度（baPWV）的相关性研究及EAT、VAT、IMT三者间的相关性研究。并探讨在糖尿病人群中EAT、VAT、SAT与糖尿病大血管病变相关性的可能机制；VAT的测量是否可作为2型糖尿病动脉硬化的预测指标。从内脏脂肪组织的相关特点为糖尿病大血管病变的预防及治疗提供新的思路。[方法]收集自2018年2月至2018年04月在我院内分泌代谢科的2型糖尿病病人80人，根据入排标准，最终入选61人。并收集同期在我院体检中心接受健康人群11人。分为三组：正常对照组（NC组）11例，平均年龄（39±10.81）岁，糖尿病无大血管病变组（DM1组）12人，平均年龄（54.42±7.79）岁，糖尿病合并大血管病变组（DM2组）49人，平均年龄（61.04±8.55）岁。测量头围、颈围、腰围（WC）、臀围（HIP）、身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）,记录糖尿病病程、吸烟史，根据公式算出体质指数（BMI）、腰臀比、腰身比。检测糖基化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、血脂、血尿酸、C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原。测量baPWV、IMT。采用GEVivid7型超声诊断仪，测量EAT的厚度。应用欧姆龙HDS-2000内脏脂肪检测仪器，测出内脏脂肪面积（VAT）、腹部皮下脂肪面积（SAT）。采用SPSS20.0系统软件进行统计分析，计量资料结果用均数±标准差表示，计量资料的两两比较采用独立样本T检验，多组间比较采用完全随机设计的单因素方差分析（ANOVA）,计数资料用2检验，相关性分析采用person相关分析、多元线性回归分析。并利用受试者工作特征（ROC）曲线了解EAT、VAT、IMT对糖尿病大血管病变是否存在的预测价值，并根据最大约登指数确定诊断切点值。[结果]1.糖尿病组中EAT、VAT、IMT与指标间的person相关性分析：4 福建医科大学硕士学位论文(1)EAT与年龄、糖尿病的病程、低密度脂蛋白胆固醇、baPWV、VAT呈正相关；(2)VAT与体重、BMI、颈围、腰围、臀围、腰身比、腰臀比、SAT、EAT、IMT、CRP呈正相关；(3)IMT与腰围、腰身比、腰臀比、BMI、VAT、CRP呈正相关。2.采用多元线性回归方法分析EAT与课题分组间的关系：EAT厚度在NC组、DM1组、DM2组依次升高，但课题分组对EAT无显著性影响。3.糖尿病合并大血管病变组baPWV与各指标的相关性分析：经pearson相关性分析baPWV与EAT、HbA1C、纤维蛋白原、C反应蛋白呈正相关，再进行多元逐回归分析，结果显示C反应蛋白与baPWV呈独立正相关。4.经超声测量的EAT对糖尿病大血管病变的预测价值：ROC曲线下面积是0.721,(95%的可信区间是0.531-0.911P=0.018),切点值为3.15mm,敏感性为0.837，特异性为0.667。[结论]1.EAT厚度在正常对照组、糖尿病组无大血管病变组及糖尿病组合并大血管病变组呈递增趋势，且在糖尿病合并大血管病变组中EAT厚度与baPWV呈正相关，提示EAT增厚增加可能对糖尿病大血管病变的发生发展有重要作用。2.在糖尿病病人中EAT厚度与baPWV呈正相关,说明在糖尿病病人中经超声测量EAT厚度可以预测糖尿病大血管病变，在糖尿病病人中，EAT预测糖尿病大血管病变。3.EAT厚度与低密度脂蛋白、baPWV、VAT呈正相关，说明EAT的增厚与糖尿病病人体内的脂质代谢紊乱、VAT的增加密切相关，脂代谢紊乱，进而促进动脉粥样硬化的发生，引起大血管病变。EAT厚度与VAT呈正相关，EAT可以预测内脏脂肪的含量。4.糖尿病合并大血管病变与糖尿病病程、年龄相关，糖尿病病程、年龄是糖尿病合并大血管病变的独立危险因素。5.高血糖是动脉硬化的危险因素。[关键词]糖尿病大血管病变心外膜脂肪组织内脏脂肪组织皮下脂肪组织肱-踝动脉脉搏波传导速度动脉粥样硬化5 福建医科大学硕士学位论文RetionshipofVisceralFatandEpicardialAdiposeTissuewithBrachial-anklePulseWaveVelocityinType2DiabeticMacrovascularComplicationABSTRACT[Objective]Applicationofultrasoundimagingmethodstoobservethecharacteristicsofepicardialadiposetissue(EAT)inpatientswithtype2diabetesandhealthysubjects;visceralfatmetertomeasurevisceraladiposetissue(VAT)andsubcutaneousfatinpatientswithtype2diabetes,healthypeopleThecharacteristicsoftheorganization(SAT).ToinvestigatethecorrelationbetweenEAT,VAT,carotidintima-mediathickness(IMT)andbrachial-iliacarterialpulsewavevelocity(baPWV)intype2diabeticpatientswithmacrovasculardisease.ToexplorethepossiblemechanismoftheassociationbetweenEAT,VAT,SATanddiabeticmacroangiopathyindiabeticpatients;thecorrelationbetweenEATandVAT,SAT,providesnewideasforthepreventionandtreatmentofdiabeticmacroangiopathy.WhetherthemeasurementofVATcanbeusedasapredictoroftype2diabetesarteriosclerosis.[Methods]Collected80patientswithtype2diabetesinourDepartmentofEndocrinologyandMetabolismfromFebruary2018toApril2018.Accordingtotheentryandexitcriteria,61peoplewerefinallyselected.Andcollect11healthypeopleinthephysicalexaminationcenterofourhospitalduringthesameperiod.Dividedintothreegroups:normalcontrolgroup(NCgroup)11cases,meanage(39±10.81)years,diabeteswithoutmacrovasculardiseasegroup(DM1group)12people,meanage(54.42±7.79)yearsold,diabeteswithlargevesselsTherewere49patientsinthediseasegroup(DM2group)withameanageof(61.04±8.55)years.Waistcircumference(WC),hipcircumference(HIP),height,weight,systolicbloodpressure(SBP),anddiastolicbloodpressure(DBP)weremeasured.Diabetesdurationandsmokinghistorywererecorded.Bodymassindex(BMI)andwaist-to-hipratiowerecalculatedaccordingtotheformula.Detectionofglycosylatedhemoglobin(HbA1c),fastingplasmaglucose(FPG),bloodlipids,blooduricacid,C-reactiveprotein(CRP),6 福建医科大学硕士学位论文fibrinogen.MeasurebaPWV,IMT.ThethicknessoftheEATwasmeasuredusingaGEVivid7ultrasounddiagnosticapparatus.UsingtheOmronHDS-2000visceralfattestapparatus,thevisceralfatarea(VAT)andtheabdominalsubcutaneousfatarea(SAT)weremeasured.SPSS20.0systemsoftwarewasusedforstatisticalanalysis.Measureddatawereexpressedasmean±standarddeviation.PairwisecomparisonsofmeasurementdatawereperformedusingindependentsampleT-tests.Randomlydesignedone-wayanalysisofvariance(ANOVA)wasusedforcomparisonbetweenmultiplegroups.ThedatawereanalyzedusingX2andthecorrelationanalysiswasperformedusingpersoncorrelationanalysisandmultiplelinearregressionanalysis.Andusingthereceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvetounderstandthepredictivevalueofEAT,VAT,IMTonthepresenceofdiabeticmacrovasculardisease,anddeterminethediagnosticcut-pointvalueaccordingtothemostapproximateindex.[results]1.PersoncorrelationanalysisbetweenEAT,VAT,IMTandindexindiabeticgroup:(1)EATwaspositivelycorrelatedwithage,LDL,baPWV,VAT;(2)VATandbodyweight,BMI,neckcircumference,waistcircumference,hipcircumference,waist-to-bodyratio,waist-hipratio,SAT,PositivecorrelationbetweenEATandCRP;(3)IMTwaspositivelycorrelatedwithwaistcircumference,BMI,andCRP.2.MultiplelinearregressionanalysiswasusedtoanalyzetherelationshipbetweenEATandtaskgrouping:AlthoughEATthicknessincreasedsequentiallyintheNCgroup,DM1group,andDM2group,thesubjectgrouphadnosignificanteffectonEAT.3.ThecorrelationbetweenbaPWVandvariousindexesindiabetesmellituscombinedwithmacrovasculardiseasegroup:PearsoncorrelationanalysisshowedthatbaPWVwaspositivelycorrelatedwithEAT,HbA1C,andfibrinogen.Multivariateregressionanalysiswasperformed.TheresultsshowedthatEATwaspositivelycorrelatedwithbaPWV..4.Thepredictivevalueofultrasound-measuredEATfordiabeticmacroangiopathy:7 福建医科大学硕士学位论文TheareaundertheROCcurveis0.721(95%confidenceintervalis0.531-0.911P=0.018),thecut-pointvalueis3.15mm,andthesensitivityis0.837.Thespecificityis0.667.[Conclusion]1.ThethicknessofEATinthenormalcontrolgroup,diabeticgroupwithoutmacrovasculardiseasegroupanddiabetescombinedmacrovasculardiseasegroupshowedanincreasingtrend,andEATthicknesswaspositivelycorrelatedwithbaPWVindiabeticmacrovasculardiseasegroup,suggestingthatEATincreased.Theincreaseinthicknessmayplayanimportantroleinthedevelopmentofdiabeticmacroangiopathy.2.Indiabeticpatients,thethicknessofEATispositivelycorrelatedwithbaPWV,indicatingthatthethicknessofEATindiabeticpatientscanpredictdiabeticmacroangiopathy.Indiabeticpatients,EATpredictsdiabeticmacrovasculardisease.3.ThethicknessofEATwaspositivelycorrelatedwithlow-densitylipoprotein,baPWV,andVAT,indicatingthatthethickeningofEATiscloselyrelatedtothedisorderoflipidmetabolismandtheincreaseofVATinpatientswithdiabetesmellitus.Disturbanceoflipidmetabolismmaypromotetheoccurrenceofatherosclerosis.Causesmacrovasculardisease.EATcanpredictvisceralfatcontent.4.Diabeteswithmajorvasculardiseaseanddiabetesduration,age,diabetesduration,ageisanindependentriskfactorfordiabeticmacrovasculardisease.5.Hyperglycemiaisariskfactorforatherosclerosis.[Keywords]diabeticmacroangiopathy，epicardialadiposetissue，visceraladiposetissue，subcutaneousadiposetissue，brachial-iliacarterypulsewavevelocity，atherosclerosis8 福建医科大学硕士学位论文2型糖尿病合并大血管病变患者内脏脂肪及心外膜脂肪组织与baPWV的相关性研究前言糖尿病（diabetesmellitus，DM）是常见的慢性代谢性疾病，随着我国经济的发展、人口老龄化、人们生活方式的改变，糖尿病发病率逐年升高。2型糖尿病占糖尿病总体人群中90%以上．据国际糖尿病联盟（internationaldiabetesfederation，IDF）预测，至2030年全球成人糖尿病患者将增加至5.52亿，[1]新增病例将主要集中在低、中等收入国家。自2008年调查以来我国糖尿病的患病率已跃居全球第一，亚太地区拥有最大的区域。糖尿病患者和糖尿病患病率[2,3]近几十年来在这个地区急剧上升。我国13亿8000万人口，估计1亿1000万受糖尿病影响，是目前受糖尿病影响的人数最大的国家。糖尿病患病率的增加，产生了巨大的影响，增加医疗系统负担。我国面临糖尿病的挑战是全球最显著的。糖尿病患病率迅速增加,糖尿病的患病率高,但知晓率、治疗率及达标率低。尽管目前已有较多药物用于糖尿病的治疗,但仍有部分患者治疗效果差,血糖控制不佳,并发心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足等严重并发症,这类患者生活质量差、寿命缩短,且尚无有效根治的治疗方法,因此研究糖尿病的危险因素及预测并发症是很重要的。2型糖尿病的发生不但与人体总的脂肪含量增加有关，也与内脏脂肪含量的增加密切相关。动脉硬化是2型糖尿病常见的并发症，许多心脑血管疾病都与动脉硬化密切相关。但动脉硬化缺乏早期的预测指标，内脏脂肪含量的变化是否可以作为动脉硬化早期的预测指标目前尚不清楚。肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加、体［4］脂占体质量的百分比异常增高并在某些局部过多沉积为特点。脂肪按分布部位不同可分为皮下脂肪组织(subcutaneousadiposetissue，SAT)和内脏脂肪组织(visceraladiposetissue，VAT)。VAT与胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和全身性慢性低度炎症密切相关，这些因素在动脉硬化的发病机理中起关键作［5］用，因此增加了肥胖症患者罹患心血管疾病的风险。体质指数(bodymassindex，BMI)通常用于人体超重和肥胖程度的评估，有研究发现，高BMI与心血［6］管结局和死亡率密切相关。但有部分患者尽管BMI正常，但却表现为VAT增9 福建医科大学硕士学位论文［7］加，非脂肪组织减少。心外膜脂肪组织（epicardialadipsetissue,EAT）是一种特殊的内脏脂肪储备，与心肌及冠状动脉（冠脉）具有解剖和功能上的联系。在生理状态下，EAT显示出生物化学和能量供应、心脏保护的特性。在病理状态下，EAT可以通过旁分泌产生促炎因子而部分影响心脏及冠脉，影响平衡的原因尚不明确。内脏脂肪组织（VAT）似乎是最具致病性的脂肪库，并被认为是发挥作用在代谢综合征中起着核心作用。脂肪组织不仅被认为是一种能量储存器官，而且现在被公认为内分泌和旁分泌器官，通过释放大量细胞因子和生物活性介质在能量[8]稳态中发挥积极作用。这些新的危险因素和标志物不仅可以影响体重稳态，还可以影响胰岛素抵抗，糖尿病，脂质代谢，炎症，从而解释肥胖症中的早期动脉[9]粥样硬化。心外膜脂肪组织是心脏周围独特的脂肪库，与心脏和冠状动脉有着密切的解剖接近和血管供应。它在心脏周围的累积，使用各种成像方式进行测量，与人类冠状动脉疾病的发作和进展有关。心外膜脂肪组织也是心脏周围唯一可以在可检测范围内在mRNA和蛋白质水平上表达解偶联蛋白1的脂肪库。最近的进展进一步表明人类心外膜脂肪具有米色脂肪样特征。心外膜脂肪来源于内脏中胚[10]层，被认为是真正的内脏脂肪。人类和小鼠心外膜脂肪的起源在于心外膜本身[11]就其分布而言，心外膜脂肪可以覆盖心脏表面的80％，并且在正常情况下占总心室重量的20％，同时能够完全覆盖心脏，甚至在肥胖期间延伸至2厘米厚在解剖学上，心外膜脂肪与心肌间没有筋膜样结构，并且也与后者分享冠状动脉血液供应，从而支持可信的“血管分泌”或“旁分泌”交叉的想法两者之间的谈话。Framingham心脏研究和动脉粥样硬化的多种族研究，将心包脂肪确定为心血管风险的独立预测因子。事实上，与Framingham风险评分相比（吸烟和2型糖尿病只考虑分别为冠心病的1.6倍和3倍风险），心包脂肪量被确定为冠心病发展的最强预测因子（比值比为4.1）。此外，病例对照研究发现心包脂肪体积为成为无CAD患者心肌缺血的强预言者。最近的研究如HeinzNixdorfRecall研究已经解决了这种预测能力是否可以特异性归因于心外膜脂肪的问题，HeinzNixdorfRecall研究表明，在8年的过程中心外膜脂肪量与冠状动脉事件显着10 福建医科大学硕士学位论文相关，甚至在调整为传统心血管危险因素。最近的另一项研究表明，心外膜脂肪容量可以作为无症状患者动脉粥样硬化负荷存在和严重程度的标.Charhar等进一步提出2.4mm的心外膜脂肪厚度可以用作预测无症状患者CAD发生的最佳临界值。内脏脂肪的炎症特性可以作为糖尿病干预治疗的靶点；心外膜脂肪组织可以作为心血管疾病预测及干预治疗新的靶点。本研究探讨在2型糖尿病合并大血管病变者EAT、VAT、IMT的特点。11 福建医科大学硕士学位论文材料与方法2.1研究对象收集自2018年02月至2018年04月在我院内分泌代谢科的2型糖尿病病人80人，根据入排标准，最终入选61人。并收集同期在我院体检中心接受健康人群11人。2型糖尿病诊断标准：参照1999年WHO糖尿病诊断及分型标准，口干、多饮、多尿、易饥、多食等糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L。需重复一次确认诊断。排除1型糖尿病，其他特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病。排除标准：糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；急、慢性感染患者；急性心脏、肝脏、胃肠道、肾脏及脑血管病变者；近期严重外伤、手术者；恶性肿瘤、临床结缔组织疾病等患者。糖尿病大血管病变的诊断标准：参照心血管疾病一级预防中国专家共识及2010年中国高血压防治指南，动脉脉搏波传导速度(PWV)作为目前公认的无创动脉功能检测方法，用于动脉硬化病变的早期诊断。我院采用日本科林VP-1000全自动动脉硬化检测仪测定及欧姆龙HEM-9000AI脉波检测装置测定肱-踝动脉脉搏波传导速度（baPWV），任一侧或两侧baPWV>1400cm/s，提示大动脉和外周动脉的僵硬度升高，动脉弹性差，即为糖尿病大血管病变。2.2分组（1）正常对照组：正常对照组11例，其中男性4例，女性7例，平均年龄（39.00±10.81）岁，2018年2月2018年4月福建医科大学附属协和医院体检中心健康体检的正常人。（2）糖尿病无大血管病变组：糖尿病无大血管病变组12例，其中男性7人，女性5人，平均年龄（54.42±7.79）岁，2018年2月2018年4月福建医科大学附属协和医院代谢中心检查的2型糖尿病患者，符合上述诊断标准及排除标准。动脉弹性测定两侧均baPWV≤1400cm/s。（3）糖尿病合并大血管病变组：糖尿病合并大血管病变组49例，其中男性29人，女性20人，平均年龄（61.04±8.55）岁，2018年2月2018年4月福建医科大学附属协和医院代谢中心检查的2型糖尿病患者，符合上述诊断标准及排除12 福建医科大学硕士学位论文标准。动脉弹性测定任一侧或者两侧均baPWV＞1400cm/s。2.3体格检查（1）身高、体重：所有研究对象于清晨空腹时测量身高合体重，要求身着轻装并脱鞋。测量身高时要求患者躯干自然挺直，双眼平视前方，双上肢自然垂于身体两侧，足跟紧靠，足尖分开约60度，足跟、骶骨及两侧肩间区与柱相接触，9身高测量精确度为0.1cm。患者大小便之后站立于体重测量仪中央测量体重，待显示数据不再变化后读取体重数值，体重测量精确度为0.1kg。计算体质指数（BMI）。BMI(kg/m2)。（2）腰围、臀围：腰围测量的精确度为0.1cm，测量方法:嘱病人正常呼吸，取左右腋中线处髂嵴上缘和第12肋下缘连线的中点，于呼吸末沿水平方向绕腹一周。臀围测量的精度为0.1cm，方法为耻骨上缘和两侧髋关节的臀部最大周径处测量。（3）血压：血压测量采用汞柱式血压计,要求平静状态，受试者至少坐位休息15分钟测量左侧手臂血压，间隔5min后再测量一次。取两次平均值。2.4血液检查所有对象均禁食8-12小时，并在次日上午空腹状态6－8时采集静脉血。（1）空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸。使用德国罗氏ModularPPI全自动生化分析仪及其配套试剂。糖基化血红蛋白（HbA1C）测定：日本TOSOH公司全自动HbA1C分析仪HLC-723G7及配套试剂测定。2.5动脉硬化的测量baPWV的测量：采用日本科林VP-1000全自动动脉硬化检测仪测定及欧姆龙HEM-9000AI脉波检测装置测定。患者安静平卧5min后开始测量，输入身高、体重、年龄等资料，将血压袖带绑于受检者双上璧肱动脉及双下肢踝部上方2cm处，在胸骨左缘第4肋间的位置放置传感器。仪器会自动计算上肢与下肢踝部的脉搏波传导速度（baPWV）、踝臂指数（ABI）。重复测量2次，取第2次数据为最后结果。取左右两侧baPWV的平均值。超声测量颈动脉内中膜厚度（IMT）测量：由B超科医生专人专仪器检查。13 福建医科大学硕士学位论文参考标准：（1）IMT＜0.8mm，动脉内膜光滑完整者为正常；（2）IMT≥1.0mm，为内膜增厚；（3）IMT≥1.2mm，为粥样斑块形成。2.6超声测量心外膜脂肪组织厚度（EAT）应用GEVivid7型超声显像系统，心脏探头，探头频率2-4MHz，由同一专人操作。嘱患者取左侧卧位，于胸骨旁左心长轴切面，取样线垂直于右室游离璧，放置主动脉瓣环处，心室舒展末期测量右室游离璧与心包膜脏层之间的脂肪厚度，记录5个心动周期；标准胸骨旁左室乳头肌短轴切面，取样线垂直于室间隔，心室舒展末期测量右室游离璧与心包膜脏层之间的脂肪厚度，记录5个心动周期；共测量10个心动周期的EAT厚度，取其平均值。2.7内脏脂肪面积及腹部皮下脂肪面积应用欧姆龙HDS-2000内脏脂肪检测仪器，由同一专人操作。嘱患者取平卧位，通过腹部测量单元、手足电极、腹部电极，测出内脏脂肪面积(VAT）、腹部皮下脂肪面积（SAT）。2.8统计学分析用SPSS20.0统计软件进行分析，计量资料以X±S表示，统计检验均采用双侧检验。两两比较采用独立样本t检验，多个样本均数的组间比较采用方差分析，相关性分析采用直线相关分析和Logistic回归分析。并利用受试者工作曲线分析EAT预测糖尿病大血管病变存在的价值。14 福建医科大学硕士学位论文结果一．健康对照组（NC）组、糖尿病无大血管病变组（DM1）、糖尿病有大血管组（DM2）的人口学资料、实验室指标、心外膜脂肪组织(EAT)、内脏脂肪组织(VAT)、颈动脉内膜中层度(IMT)等的基本特征（表1）。各指标进行的单因素方差分析显示：性别(P=0.379)、吸烟史（P=0.712)、Height(P=0.435)、舒张压(P=0.13）、头围(P=0.606）、颈围(P=0.494）、腰围(P=0.093）、臀围(P=0.59)、腰身比(P=0.369)、腰臀比(P=0.117)在三组间无显著差异。血液指标：总胆固醇(P=0.406)、低密度脂蛋白(P=0.508)、高密度脂蛋白(P=0.213)、血尿酸(P=0.979)、C反应蛋白(P=0.913）在三组间无显著差异。SAT(P=0.209)、颈动脉IMT(P=0.16)在三组间无显著差异。年龄（P=0.000）、糖尿病的病程（P=0.045)、Weight(P=0.013）、BMI(P=0.024）、收缩压(P=0.001）、空腹血糖(P=0.001)、HbA1C(P=0.000)、甘油三酯(P=0.04)、纤维蛋白原(P=0)、EAT(P=0.000)、VAT(P=0.004)在三组间具有显著差异。DM1、DM2组的糖基化血红蛋白均显著高于NC组（P＜0.05），DM1、DM2组的糖基化血红蛋白无显著差异性；体重正常组织体积的90%。脂肪细胞占据脂肪组织中[8]超过90%体积。脂滴的大小决定脂肪细胞的大小,其范围可以从20μM至200μM。脂肪细胞的体积在不同部位具有差异。内脏脂肪的脂肪细胞一般要比皮下[9]脂肪的小,脂肪细胞的直径从皮下到腹腔逐渐缩小。脂肪组织的基质血管部分不同部位同样存在差异,研究发现VAT中基质血[10-11]管部分的细胞比SAT中多,SAT比VAT中前脂肪细胞数量要高而sSAT与dSAT[9]之间没有明显差异。VAT细胞中由于有淋巴结的存在,有大量的淋巴细胞,包括B细胞,自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞等。研究发现:VAT中淋巴细胞是先[12]天免疫细胞,而SAT中淋巴细胞是后天免疫的一部分。淋巴细胞的数量、类型及活动的变化是发生在巨噬细胞浸润及炎症之前,巨噬细胞浸润的数量与胰岛[13]素抵抗的状态一致。巨噬细胞的数量VAT明显高于SAT。1.3脂肪组织的分类按颜色分为人体的脂肪组织按照颜色、形态、分布及功能不同,可以分为白色脂肪(Whiteadiposetissue,WAT)、棕色脂肪(Brownadiposetissue,BAT)和米色脂肪。白色脂肪,呈黄色,在某些哺乳动物体内呈白色(如小鼠)。主要分布在皮下组织、网膜和肠系膜等处,是体内最大的能源库,具有机械保护、保33 福建医科大学硕士学位论文持体温和参与脂肪代谢的特点。棕色脂肪,呈棕色。主要分布在新生儿的肩胛间区、腋窝和颈后部,成人的BAT主要集中在锁骨上区、颈部、腋窝、纵膈、脊柱[14-16]旁和上腹部等处。BAT在消耗能量产热、调节体温及代谢性疾病方面有着重[17]要意义。米色脂肪是一种特殊类型的脂肪,由Cousin等在1992年发现,是存[18]在于白色脂肪组织中却类似于棕色脂肪的一类脂肪。Bostrom等通过转基因技术,建立肌细胞中高表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ共刺激因子1-α(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γcoactivator1-α)的转基因小鼠模型,发现小鼠的米色脂肪主要分布于皮下白色脂肪中。只有当啮齿类动物长期暴露在寒冷环境中,或者长期使用β肾上腺素,其皮下白色脂肪中的米色脂肪才会发生形态学和生物学特征改变,变成棕色脂肪。而成人某些部位(如锁骨上脂肪)的棕色脂肪细胞的细胞形态和分子表达,更接近啮齿类动物的米色脂肪细胞。根据分布差异可将脂肪组织分为皮下脂肪(Subcutaneousfat,SAT)和内脏脂肪(Visceralfat,VAT)。根据分布位置可将白色脂肪分为皮下脂肪和内脏脂肪。1.4脂肪组织的代谢特点1.4.1脂肪组织的内分泌特脂肪组织不仅是一个储能器官还是重要的内分泌器官,脂肪细胞及血管基质成分通过分泌各种细胞因子、活性酶和激素,以旁分泌/自分泌/内分泌形式,[19-20]参与脂肪细胞的增殖、免疫功能和糖脂代谢平衡。脂肪组织可以分泌多种细胞因子,调节局部脂肪组织及全身组织器官的胰岛素敏感性。如脂联素、瘦素、抵抗素，及神经调节蛋白4(neuregulin4,[21-22][23]Nrg4)、asprosin等。脂联素(adiponectin)是经典的脂肪组织分泌的具有胰岛素增敏作用的脂肪因子,具有改善胰岛素敏感性、抗炎、抗凋亡、抗动脉粥样硬化等功能。瘦素(leptin)是一种经典的脂肪细胞因子。生理浓度下瘦素可以刺激糖原分解、脂肪酸β氧化、增加肝脏葡萄糖输出,增强葡萄糖转运,提高胰岛素敏感[24]性;作用于中枢可以调节能量摄入与消耗,维持体脂含量及代谢稳定。当瘦素抵抗发生(瘦素水平过高)反而促进脂肪分解、破坏胰岛素信号通路、导致胰岛34 福建医科大学硕士学位论文[25]素抵抗的发生。抵抗素(resistin)是一种脂肪细胞因子,它可以作用于胰岛素各靶器官并影响胰岛素信号转导通路,并且上调促炎细胞因子的表达,使得葡萄糖耐量[26]及胰岛素信号通路受损。人体VAT分泌的抵抗素水平比SAT高250%。近期,又有新的调节胰岛素敏感性的脂肪细胞因子被发现,例如神经调节[21-22][23]蛋白4(neuregulin4,Nrg4)、asprosin等,这为防治肥胖及代谢综合征[27]提供了新的思路,目前已有动物研究表明SAT中Nrg4的表达高于VAT,但是这些脂肪细胞因子在人体脂肪组织中的表达是否具有部位差异及其调控机制尚需进一步验证。脂肪组织可以分泌大量的炎症因子参与调节全身免疫功能。SAT分泌较多的抗炎细胞因子,如IL-10,可以抑制炎症反应及炎症介质产生,维持代谢稳定。IL-10预处理脂肪细胞可以有效地减轻巨噬细胞诱导的炎症和胰岛素抵抗的发[28]生。而VAT分泌更多的促炎细胞因子,包括IL-1β,IL-6,IL-8,IL-18,IL-12,[29-30]IFNγ,MCP-1,TNFα,C反应蛋白(C-reactionprotein,CRP)等。棕色脂肪组织是一种特殊类型的脂肪,通过线粒体氧化呼吸链解耦连作用释放热能,其数目随着年龄的增加逐渐减少。但近年来大量研究显示在长期寒冷暴露、运动、应激等刺激下,大鼠及人体SAT会出现棕色样改变,即表现为单房的脂滴中散在分布小的多房脂滴,且产热基因UCP-1的表达增加,白色脂肪棕色样变显著增加能量消耗及胰岛素敏感性,减轻体重,改善代谢。并且SAT具有[31]较强的棕色样变活性,而肥胖者VAT产生的大量促炎介质会抑制棕色样变的[32]发生。因此,促进白色脂肪棕色样变可能为治疗肥胖提供新方向,最近的临床[33]研究证明寒冷刺激可以改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性,一些药物也用于动物和细胞实验以促进白色脂肪棕色样变,如交感神经激动剂、前列腺素、脑[34]钠肽、甲状腺激素、FGF21等。此外,脂肪组织还可以分泌一些蛋白活性因子参与调节全身凝血与纤溶系统及水盐代谢的平衡。例如,肥胖者内脏脂肪分泌丰富的血浆纤溶酶原激活抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1),可以促进血栓形成、动[35][36]脉粥样硬化斑块破裂,是肥胖者发生心血管疾病的独立危险因素。而腹型肥胖者肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)活性增强,包括35 福建医科大学硕士学位论文肾素(renin)、血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、血管紧张素转化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、血管紧张素-1(angiotensin-1,AT1)、血管紧张素-2(angiotensin-2,AT2)等,促进水钠潴留及血压的升高,同时引起肥胖相关的肾损害。2内脏脂肪组织2.1内脏脂肪的临床特点内脏脂肪虽然只占总脂肪量的5%~20%,但其有丰富的血供和活跃的代谢。VAT脂解产生的非酯化脂肪酸可通过门静脉直接进入肝脏,增加极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B-100的合成,造成循环中低密度脂蛋白的堆积,最终导致极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B-100升高,增加心血管疾病风险;非酯化脂肪酸还可使肝细胞的胰岛素受体内化,减少胰岛素的清除,且[37]非酯化脂肪酸的氧化可刺激肝糖产生,导致糖代谢紊乱。VAT分泌的脂肪因子失调(如瘦素分泌增多、脂联素分泌减少、纤维母细胞生长因子21分泌增加等)[38]同样参与了代谢综合征、糖尿病和骨质疏松的发生。VAT与代谢性疾病及心血管疾病的发生密切相关,VAT沉积越多,越容易患糖尿病、高血压、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病、痛风、骨质疏松等。2002年,日本的研究表明,将脐平面VFA的值界定为100cm,在肥胖相关疾病的风险评估方面有最佳的敏感性和特异性,故设定脐平面VFA≥100cm为中心性肥胖的诊断标准,控制VFA<100cm[39]可有效地预防和治疗代谢性疾病及心血管疾病。VAT增加与某些癌症的发生相关,如结肠癌、绝经后女性乳腺癌、子宫内膜[40]癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、食管腺癌等。虽然尚无研究明确指出将VFA控制在什么范围内可明显减弱这种关联,但已有研究指出,这种关联的存在可能[41]与中心性肥胖人群代谢紊乱及脂肪因子分泌失调有关。因此,控制VFA<100cm、改善代谢紊乱和脂肪因子分泌或许在上述癌症的预防方面有一定作用。2.2内脏脂肪组织的测量方法BIA作为一种新的技术,集合了人体测量学的简便和影像学的准确,且无辐射可动态监测,在VAT的测定方面显示出较大的优势。但CT作为VAT测定的金标准,其准确性仍然无法被替代。在医疗条件允许且价格可以接受的情况下,MRI也可作为一种无辐射的测定方法。腰围等人体测量学指标在一些医疗条件不允许的地区,可用于中心性肥胖的筛选。36 福建医科大学硕士学位论文3心外膜脂肪组织3.1心外膜脂肪组织临床特点人类心外膜脂肪组织(epicardialadiposetissue,EAT)是一种胸廓内的内在脂肪组织,覆盖在心脏表面及大血管表面,在正常成人个体,EAT主要集中于房室间及室间沟,并沿着主要的冠状动脉分布,EAT构成正常心脏重量的15%[(54±23)g],在心肌不同部位脂肪厚度的分布波动在1~15mm之间。EAT[42]与心肌成分,冠状动脉之间,在功能和解剖上存在紧密联系。围绕血管和心脏的脂肪可起着支持、机械作用,减弱血管张力和扭曲,参与血管重构,并且是细[43]胞因子、基质和脂肪因子血管分泌和旁分泌的来源。故而脂肪组织不仅仅是贮[44]存过分能量的场所,而且也是一个具有内分泌功能的器官。所以EAT在心血管疾病、动脉硬化、代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)等方面有广泛的临床意义。3.2EAT的测量研究发现,心外膜脂肪组织(epicardialadiposetissue,EAT)是比机体其他脂肪库更具有代谢活性的器官,被认为是内脏脂肪的标志,测量其厚度可[45-46]预测内脏脂肪的含量。EAT可采用螺旋CT、磁共振(MRI)、超声心电图测量。螺旋CT具有亚毫米准自器,可以对EAT进行精确定量,定量指标有厚度测量、体积测量。MRI对脂肪组织具有较高分辨率,一直以来被认为是评估内脏脂肪的“金标准”。但MRI在评估EAT时,也有一定的缺陷,主要是由于它的空间分辨率低,使得MRI无法作为EAT常规研究工具。超声心电图与CT、MRI相比较为价廉,方便,经济,且有相近可信度,因此超声检查可较为准确反映真实EAT。因右心室EAT厚度最大,超声检查采用于胸骨旁左心室长轴切面,取线垂直于右心室游离壁,以主动脉瓣环为定位标识,测量心室舒张末期右心室游离壁与心包脏层之间的脂肪厚度,[50]测量5个周期,取平均值。3.3EAT的临床研究因人而异,年龄、肥胖、心脏重量等均可作为决定EAT的重要因素,故而改[47]变生活方式可改变EAT。Grosso等对73例冠心病患者进行分组研究发现,辛37 福建医科大学硕士学位论文伐他汀与吡格列酮联合治疗更能明显减轻冠心病患者的EAT及血清炎性标志。[48]Goldstein等在研究他汀类药物引发“新发”糖尿病的机制中指出其可能的机制:他汀引发心肌细胞、脂肪细胞、胰岛素B细胞中的线粒体功能障碍,导致胰岛素分泌减少,并增加外周胰岛素抵抗,提示他汀类药物对脂肪细胞有影响,[49]但是他汀类药物这些非降脂作用在临床能发挥多大的益处尚难确定。38 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福建医科大学硕士学位论文致谢值此论文完成之际，谨向我的导师刘礼斌教授对我的悉心培养、关怀和指导表示由衷的感谢。本论文的最终完成，离不开老师的细心指导与支持，他渊博的学识、勇于创新的科研思维以及严谨的工作作风，是我学习的楷模，使我受益终身。感谢福建医科大学附属协和医院内分泌科王丽静师姐和李健榕师姐对我课题的大力支持。感谢各位临床老师对我临床工作的指导。感谢各位师兄、师姐、师弟、师妹对我的帮助。感谢同门3年来对我的帮助。同时，感谢一直关心、帮助我的家人和朋友。42