生物膜包裹的纳米制剂作为抗癌药物口服给药载体的研究

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1、分类号：单位代码：10140密级：公开学号：4031532016硕士学位论文生物膜包裹的纳米制剂作为抗癌药物中文题目：口服给药载体的研究StudiesontheBiomembrane-coatednano-preparationsasanticanceragentsdeliveryvehicle英文题目：fororaladministration论文作者：王朝勃指导教师：陈立江教授专业：药物化学完成时间：二○一八年五月申请辽宁大学硕士学位论文生物膜包裹的纳米制剂作为抗癌药物口服给药载体的研究Studieso

2、ntheBiomembrane-coatednano-preparationsasanticanceragentsdeliveryvehiclefororaladministration作者：王朝勃指导教师：陈立江教授专业：药物化学答辩日期：2018年5月24日二○一八年五月·中国辽宁辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研

3、究做出重要贡献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密（），在年后

4、解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）授权人签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日摘要摘要随着研究的深入，纳米制剂在癌症治疗中的优势得到了广泛的认可。如聚合物胶束、纳米晶等剂型，因其具有的增溶、主/被动靶向性等性能而对化疗药物具有“减毒增效”作用而得到了广泛的研究及一定的临床应用。但由于此类药物制剂的自身特性，注射给药往往是其唯一可用的给药途径。而将注射剂口服化，对提高治疗依从性、降低治疗成本等具有极其重要的意义。“复合类药物载体”（hybriddrugdeliveryvehicles）是近些

5、年提出的一个“自上而下”的药物载体构建思路[1]，其特点在于根据不同的治疗需求，选取不同特性的天然生物材料，使之与现有的纳米制剂相融合从而极大的改善纳米制剂的特性，以达到预期的治疗目的。本课题选取大肠杆菌的细菌外膜囊泡（bacterialoutermembranevesicles,OMVs）作为生物材料，使之与胶束、纳米粒等纳米制剂（NPs）相融合，预期构建一种能使现有的纳米制剂适用于口服给药的新型复合类药物载体。本课题选取E.coliDH5α为供体菌，采用LB液态培养基进行培养；以OD值为菌落生长状态监测

6、指标，采用超滤-超速离心法收集纯化OMVs。借助DLS纳米电位粒度仪、透射电子显微镜对OMVs进行Zeta电位、粒径和形态的表征，得到粒径30-300nm、Zeta电位-20mV左右、电镜下呈圆形的囊状结构。高压均质法制备紫杉醇-白蛋白纳米粒，溶剂置换法制备紫杉醇-PLGA胶束，对所制得的载药纳米制剂进行形态、粒径、Zeta电位表征。以高压共挤出法使OMVs与NPs融合而成终产品OMVs-NPs，对终产品进行表征。将两种中间体与终产品的表征结果对比，考查制备过程、处方工艺的可行性。透析法对比研究载药OMVs

7、-NPs与载药NPs在人工肠液中的稳定性；Caco-2细胞Transwell模型考察二者对药物的递送能力；采用激光共聚焦显微镜观测HT-29细胞对二者的摄取；综合评价OMVs-NPs作为一种口服药物传递载体，能否将纳米制剂以完整地递送进入血液循环。结果表明，采用高压共挤出法，能较好的实现OMVs与载药聚合物胶束的融合。聚合物胶束外层包裹OMVs后，动态光散射粒度仪检测显示粒径略有增I摘要大，透射电镜下可见明显的核-壳结构，Zeta电位结果更接近于OMVs的固有值。稳定性研究显示，在人工肠液中，NPs较OMV

8、s-NPs具有更快的药物释放速度和更高的释放量；激光共聚焦显微镜显示，OMVs能促使被其包裹的NPs被HT-29细胞摄取，而单独的NPs无法进入细胞；Caco-2细胞Transwell模型转运试验结果显示，OMVs-NPs较之NPs能将更多的药物递送到模型基底侧，提示OMVs具有促进内容物被肠道上皮吸收入血的作用。综合上述试验结果表明，与单独的NPs相比，OMVs-NPs能保证其包裹的纳米制剂在肠道中稳定存在，同