基于红细胞膜包裹的抗癌药物长循环给药系统的构建与评价

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1、分类号：单位代码：10140密级：公开学号：4031532010硕士学位论文基于红细胞膜包裹的抗癌药物长循环给药系统的构建与评价中文题目：Preparationandevaluationoflongcirculatingerythrocyte英文题目：membrane-cloakedanticancerdrugdeliverysystem论文作者：张金凤指导教师：陈立江教授专业：药物化学完成时间：二○一八年五月申请辽宁大学硕士学位论文基于红细胞膜包裹的抗癌药物长循环给药系统的构建与评价Preparationandevaluationoflongcirculating

2、erythrocytemembrane-cloakedanticancerdrugdeliverysystem作者：张金凤指导教师：陈立江教授专业：药物化学答辩日期：2018年5月24日二○一八年四月·中国辽宁辽宁大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在导师的指导下独立完成的。论文中取得的研究成果除加以标注的内容外，不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中进行了标注，并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：年月日学位论文版

3、权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权辽宁大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。同时授权中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国博士学位论文全文数据库》和《中国优秀硕士学位论文全文数据库》并通过网络向社会公众提供信息服务。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得超越授权对学位论文进行任意处理。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划

4、“√”）授权人签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日摘要摘要“理想药物传递系统”是既获得了完全生物相容性表面，还可以通过对合成载体内核的设计实现药物的靶向性、环境响应应答等特性。前期的研究已经合成了多种“生物类+合成类”的复合类药物载体，其中基于红细胞膜合成的复合型药物载体，具有降低免疫原性、可生物降解及生物相容性好等优点，可有效躲避免疫系统的吞噬。但是传统的红细胞/纳米粒子复合载体由于尺寸较大，不利于体内循环，此外，由于红细胞的变异性大，存在难以实现标准化制备、运输比较困难等问题，极大地限制了红细胞载体的应用。因此我们设计了一种具有高度生物相容性的，并且可以

5、实现环境响应特异性地释放药物的新型药物传递体系——纳米红细胞膜小体包裹纳米粒（RBCm-derivedvesiclescoatednanoparticles，RDV-NPs），期待其成为新型的药物载体。本课题首先设计并合成了纳米粒内核。选择索拉非尼（Sorafenib，SFN）为模型药物，以二硫键链接的两亲性共聚物聚丙烯酸-胱胺二盐酸盐-维生素E琥珀酸酯（PAAssVES）为材料，采用乳化-溶剂挥发法制备得到了具有还原响应特性的纳米粒内核（SFN-PAAssVES），同时，该纳米粒还具有良好生物可降解性。并对该纳米粒的处方工艺进行了优化筛选。结果表明，SFN-PAA

6、ssVES纳米粒粒径为96.8nm左右，且分布均匀，Zeta电位为-22.3mV，具有类圆形的形态。其次，通过低渗透析法以及机械挤压法制备得到纳米红细胞小体（RBC-membrane-derivedvesicles，RDVs），最大限度地保留了红细胞膜的结构与功能，同时又兼具纳米粒子的特性。对红细胞膜纳米小体的制备条件，如聚碳酸酯膜孔径、挤压次数等进行了优化，同样对其进行粒径、表面电位及基本形态等表征，结果显示，红细胞膜纳米小体尺寸较小，粒径为113.5nm，Zeta电位接近红细胞的电位值，为-10.7mV。然后通过机械挤出的方法将红细胞膜纳米小体与SFN-PAAs

7、sVES纳米粒子共混，制备得到纳米级复合载体。对复合载体的制备条件，例如共同挤压次数进行了优化，制备得到了分布均匀的纳米红细胞膜小体包裹纳米粒。通过粒径、表面电位及TEM等表征，证明了纳米红细胞膜小体包裹纳米粒的成功合成，I摘要同时该复合载体具有良好的稳定性及缓释性能。采用MTT法，选取BGC-823细胞及MKN-45细胞对RDV-NPs的体外抗肿瘤活性进行了研究。结果表明，RDV-NPs具有缓释性，可以长时间缓慢释放药物，最终显示出较高的体外抗肿瘤活性。为了研究RDV-NPs的体内药动学情况，本文选取SD雄性大鼠为模型进行了药代动力学研究，实验结果表明，RDV