plgaocmc抗癌药物及基因复合功能纳米载体系统的构建及评价

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时间:2019-02-06

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1、摘要本文以聚乳酸一乙醇酸共聚物(PLGA)和自行制备的O一羧甲基壳聚糖(0一CMC)为原料,分别以5一氟尿嘧啶为抗癌药物模型,以反义EGFR为基因药物模型,采用自身设计的改良复乳法制备了载药和载基因纳米微粒;并在此基础上构建与评价了同载抗癌药物与基因的复合功能纳米药物载体系统。各种纳米微粒表征结果显示:(1)以O-CMc和PLGA为原料制得的空载纳米粒子平均粒径为222.9nm,粒径分布指数为0.109,‘电位为73.46eV,表面氮元素含量为10.3%,具有明显的核壳结构和良好的表面亲水性;(2)以5一氟尿嘧啶(5-FU)为抗癌药物模型制得的载药

2、纳米微粒平均粒径为98.5rim,粒径分布指数为0.192,粒子表面l电位为61.48eV,表面N元素含量为12.2%,对5一Fu的包载率高达18.9%:(3)以反义EGFR为基因药物模型制得的表面吸附加内部包载基因的纳米微粒平均粒径为375.3nm,粒径分布指数为0.263,‘电位为一10.67eV。本文用SEM动态监测各种纳米粒子降解过程中表面形貌的变化,并连续追踪各种纳米粒子降解过程中的质量损失和降解介质的pl{变化。载5.Fu纳米粒子在PBS中的释药行为研究表明:(1)前12小时的释药动力学符合Huguchi方程,具有一级释放特性;(2)在

3、20天内的释药动力学符合零级释放特性。作者创新构建的表面吸附加内部包载基因的纳米微粒释药动力学方程也具有零级释放动力学特性。体外细胞存活率实验和体内动物实验均证实了PLGA/O—CMC纳米粒子有较好的生物相容性;MTT和细胞凋亡实验结果表明载药纳米粒子和载基因纳米微粒对TJ905脑胶质瘤细胞增殖有明显的抑制作用;免疫组化实验进一步证实包载基因的纳米微粒能有效地抑制胶质瘤细胞中EGFR的表达,从而抑制TJ905人脑胶质瘤细胞的增殖。最后用荧光相差显微镜和共聚焦显微镜动态监测了纳米粒子的细胞转染过程,发现纳米粒子可在不同时间内进入细胞浆和细胞核。本文构

4、建的表面吸附基因且内部同时包载5-FU与基因的复合功能纳米微粒对基因的包载量显著提高,并对肿瘤细胞有较高的抑制率,表明复合功能纳米微粒中各组分对肿瘤细胞增殖的抑制具有明显的协同作用。关键词:O一羧甲基壳聚糖;聚乳酸一乙醇酸共聚物;改良复乳法;纳米微粒抗癌药物;基因治疗;缓释ABSTRACT5.fluorouracilf5.F∽andantisense.EGFRcDNAloadedNanoparticleswerepreparedbyimprovedW/O/WmethodusingPoly(D,L—lactide—CO—glycolicacid)fP

5、LGA)andO-carboxymethylchitosanfO-CMC)duetotheirattractivedegradationandphysicochemicalproperties,andthismultiple—functionaldeliverysystemcanrealizethecombinatione靛ctofanticancerdrugandgeneinthet11erapyofdiseases.Theresultsofcharacterizingallkindsofnanoparticlesshowedthat:r1)th

6、emeansize,polydispersity,ZetapotentialandthecontentofNelementof0一CMC—coatedPLGANPswithoutdrugis222.9nm,0.109,73.46eVand10.3%.respectively,andthehydrophilicityofNPsisverygood;(2)themeansize,polydispersity,ZetapotentialandNcontentof5一FU—COatedPLGA/O.CMCNPsiS98.5nm,0.192,61.48eVa

7、ndl2-2%,respectively,andthe5-FU—loadingicyelisl8.9%:(3)themeansize,polydispersityandZetapotenialofantisense—EGFR-encapsulatedPLGA/O.CMCNPswhileabsorbingantisense.EGFRiS375.3nm,0263,and10.67eV.respectively.SEMwasusedtostudythemorphologicalchangeofNPsduringdegradation.andweightl

8、OSSofNPsandpHchangeofdegradationmediumweretraced.Thereleasebe

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