抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究

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1、博士学位论文抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究作者姓名：敖丽娇指导教师:房丽晶副研究员中国科学院深圳先进技术研究院学位类别:理学博士学科专业:生物化学与分子生物学培养单位:中国科学院深圳先进技术研究院2018年12月ThefabricationandapplicationofnanocarriersfortargetedanticancerdrugdeliveryAdissertationsubmittedtoUniversityofChineseAcademyofSciencesInpartialfulfillmentoftherequirementF

2、orthedegreeofDoctorofBiochemistryandMolecularBiologyByLijiaoAoSupervisor:AssociateprofessorLijingFangShenzhenInstitutesofAdvancedTechnologyChineseAcademyofSciencesOctober2018中国科学院大学研究生学位论文原创性声明本人郑重卢明·所呈交的学位论文是本人在导师的指导下仙寸进行研究工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明':11m的内容外，本i它文不包含忏何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究

3、成果。对论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明或致iM0作者签名杂丽叶日期:ν18.1/.'1中国科学院大学学位论文授权使用声明本人完今了解并同志遵守中国科学院有关保存和使用学位论文的规定，自p中国科学院有权保留送火学位论文的副本，允i'F该论文被查阅，可以按照学术研究公川原则和保护知识产权的原则公布该论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本学位论文。涉密及延迟公开的学位论文在!阿密或延迟期后适用本声明。作者签名:在响竹制íp签名:~~~~日肌)<>18./11i日191:如以1/.I~摘要摘要根据肿

4、瘤环境的生理特征，人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体，使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能，将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒(IONPs)的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合，发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略，将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法，及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作：一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧

5、化硅纳米管（SNT）；以该结构为模板，发展了Fe3O4的高温热分解原位合成方法，获得了SNT@Fe3O4功能复合载体；该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像（MRI）性能；在其表面包裹透明质酸后，可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞（如小鼠4T1乳腺癌细胞）；静脉注射入小鼠后，药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下，显著提高在肿瘤组织内的富集，并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。利用氧化铁外壳的介孔特性，实现了对所负

6、载化疗药物的酸响应释放，确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放，以提高其肿瘤治疗效果；利用金纳米棒的光热转换特性，实现药物的温度响应快速释放，即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后，实现了对肿瘤的外加磁场靶向、受体靶向及肿瘤近红外光热-化学联合治疗，为基于纳米技术的肿瘤治疗平台的建立提供重要参考依据。三、多巴胺自聚合作为一种新型仿生合成及基体材料的表面改性策略，在构筑功能化以及生物相容性纳米结构方面表现出了巨大潜力。本章发展了纳米级聚多巴胺（PDA）模板，利用其天然的铁亲和表面（邻苯二酚基团），以高温热分解途径原

7、位沉积了一层厚度可控的四氧化三铁修饰层；以超声辅助的多巴胺自聚合过程，在四氧化三铁表面包覆了一层PDA外壳；以含有二硫键的氧化还原活I抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究性连接臂连接化疗药物阿霉素及氨基化聚乙二醇；将药物前体分子共价偶联于三明治型纳米颗粒表面，构建了聚多巴胺纳米诊断治疗载体，并在体外表现出了还原响应药物释放特性；经静脉注射后，该载体可对4T1皮下移植瘤小鼠进行MRI及光声成像（PAI），经磁场诱导的肿瘤主动靶向以及近红外激光辐照后，获得了良好的肿瘤治疗效果。以上研究工作提供了超顺磁四氧化三铁和空心介孔氧化硅复合材料的普适组装策略及多功能纳米

8、载药系统的制备方法，初步探讨了其在肿瘤诊疗一体化中的