顺磁性纳米粒用于抗肿瘤药物靶向载体的合成和应用研究

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1、顺磁性纳米粒用于抗肿瘤药物靶向载体的合成和应用研究Synthesisandapplicationofparamagneticnanoparticlesforthetargetedcarrierofanticancerdrugs学科专业：药剂学研究生：朱俊东指导教师：王征副教授天津大学药物科学与技术学院二零一二年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的

2、同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日中文摘要顺磁性纳米粒（paramagneticnanoparticles,MNP）在交变磁场下，产

3、生磁热效应，在肿瘤的热疗方面有着良好的应用前景。目前，MNP在试应用于局部植入肿瘤进行热疗方面取得了一定的进展，而在全身治疗方面，尤其在恶性肿瘤治疗方面，存在应用的局限性。开发具有主动靶向作用、长循环作用并可携带抗肿瘤药物的MNP，发挥药物热协同效应在恶性肿瘤治疗方面有重要的意义。本文制备了叶酸（FA）接枝的MNP，Fe3O4-PLA-MPEG/PEG-FA作为肿瘤靶向药物传递载体，以Fe3O4为磁性纳米内核，双亲性高分子聚乳酸-单甲醚聚乙二醇（PLA-MPEG）或FA修饰的聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG-FA）为外壳。其中内段聚乳酸（PLA）可包载

4、疏水性抗肿瘤药物；外段单甲醚聚乙二醇（MPEG）或聚乙二醇（PEG）可提高纳米粒水溶性及延长体内循环时间，PEG末端接枝FA，作为肿瘤的主动靶向物质。3-氨丙基三甲氧基硅烷（APS）作为MNP的内核与外壳的连接桥，来稳固聚合物对磁球的包裹。本文利用X衍射（XRD）、X射线光电子能谱（XPS）、振动样品磁强计（VSM）、投射电镜（TEM）等来表征磁性纳米粒。得出Fe3O4内核的晶型为面心立方结构，具有顺磁性；磁性纳米粒的流体粒径在100nm以内，且粒径分布较窄；FA接枝率对磁性纳米粒在水中的分散性和稳定性影响较大，得出在25%FA接枝率时，磁纳米粒在水溶

5、液中分散性和稳定性良好。对所制备的材料进行了溶血性试验，结果表明未能引起红细胞凝聚和溶血现象，生物相容性良好。以紫杉醇作为模型药物利用外包合法制备了载药磁性纳米粒子Fe3O4-PLA-MPEG/PEG-25%FA。由于磁核Fe3O4占据纳米粒中心，载体只能通过聚乳酸的疏水作用包载紫杉醇，导致其载药量偏低。药物释放实验结果表明，载药MNP对药物具有一定的缓释作用。这些结果表明，磁性纳米粒Fe3O4-PLA-MPEG/PEG-FA有望成为一种新型的肿瘤主动靶向性药物传递载体，在恶性肿瘤治疗中具有良好的应用前景。关键词：顺磁性纳米粒，磁热效应，叶酸接枝，主动

6、靶向ABSTRACTMagnetocaloriceffectwillbegeneratedwhenparamagneticnanoparticles(MNP)arelocatedinalternatingmagneticfield,whichhasapromisingfutureintreatingtumorwithhyperthermia.Atpresent,MNPhasmadesomeprogressinimplantingtumortopicallytoinvestigatelocalhyperthermiaresearch.However,th

7、erearestillsomelimitationsontheMNP’sapplicationinthesystemictreatment,especiallyinmalignantcancertreatment.Therefore,itisextremelysiginificanttodevelopanactivetargetingandlong-circulatingMNPasacarrierofanticancerdrugstotumorsitesinthesystemictreatment.Inthisresearch,thefolate(FA

8、)-graftedMNP,Fe3O4-PLA-MPEG/PEG-FAwithFe3O4asth