《骨靶向抗肿瘤药物的合成及其初步靶向性研究》.pdf

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1、第27卷第7期化学研究与应用Vo1．27，No．72015年7月ChemicalResearchandApplicationJuly，2015●文章编号：1004—1656(2015)07．1038-04骨靶向抗肿瘤药物的合成及其初步靶向性研究封承志，廖昌军，张祥，刘勇，胡军(成都医学院药学院，四川成都610083)摘要：通过维尔斯迈尔一哈克反应、Michael加成、氢化还原和缩合等多步反应合成骨靶向抗肿瘤药物，目标药物总收率达24％，结构经H-NMR13C—NMR、IR和HR—ESI—Ms表征。采用羟磷灰石晶体吸附实验考察目标物的骨靶向性，体外实验结

2、果显示目标抗肿瘤药物有较好的骨靶向性。关键词：骨靶向；骨肿瘤；药物合成；羟磷灰石中图分类号：0626．2文献标志码：AStudyonsynthesisofbone-targetedanti-tumordrugsanditspreliminarytargetingFENGCheng—zhi，LIAOChang-jun，ZHANGXiang，LIUYong，HUJun(SchoolofPharmacy，ChengduMedicalCollege，Chengdu610083，China)Abstract：Thebone-targetedanticancerd

3、rugsweresynthesizedbymultiple—stepreactionsincludingVilsmeier—HaackreactionMi-，chaeladditionreaction，hydrogenationreductionandcondensationreaction，ere．Thetotalyieldoftargetdrugswas24％，andtheslruetnreofthetargetdrugswerecharacterizedandconfirmedbyH—NMR。”C-NMR。IRandHR-ESI．MS．Theob

4、jectofbonetarge．tingwasstudiedbyusinghydroxyapatitecrystalsadsorptionexperiments．Experimentsinvitroshowedanti—tumortargetdrugshadgoodbonetargeting．Keywords：bone—targeted；bonetumor；drugsynthesis；hydroxyapatite骨肿瘤疾病治疗时，由于骨组织硬度大和渗本课题组在偕二磷酸载体上设计延长一个桥透性差，治疗药物难以有效地转运到作用部位。链，采用甘氨酸二肽作桥，

5、以酰胺键偶联骨肿瘤治并且某些药物需要全身给药，才能在骨组织中达疗药物苯丙氨酸氮芥，合成了骨靶向抗肿瘤药物到治疗浓度，既增加了给药剂量和治疗费用，还对(图1)。上述设计不仅可以使二磷酸更好地暴露病人的其他组织和器官带来了毒副作用。因此针在外，从而有更高的骨亲和性，而且用甘氨酸二肽对骨肿瘤疾病设计的靶向抗肿瘤药物应运而作桥，可以使该结构在体内酰胺水解酶的作用下生¨。迄今已有多种结构单元被用来作为骨靶水解酰胺键释放出原药，代谢成甘氨酸，在起到治向抗肿瘤药物的载体，其中以偕二磷酸骨靶向性疗疾病作用的同时避免对人体产生毒副作用。最为显著J。收稿日期：2015-0

6、1-03；修回日期：2015-04—10基金项目：四川省教育厅项目(13ZB0222)资助；四川省大学生创新创业训练计划项目(201313705025)资助联系人简介：廖昌军(1981．)，男，实验师，主要从事药物合成研究。E-mail：lcj@cmc．edu．Crl第7期封承志，等：骨靶向抗肿瘤药物的合成及其初步靶向性研究1039i：ⅡⅡ。。一{f’。。。Fig．1Representationofmoleculardesignforbone—targetinganticancerdrugs’NV殳V"p．OEt哥V殳亲：iI>口O斟oO'；．P。~O

7、oEttIi>O,tOEEtli1OA／(r~OH图2骨靶向抗肿瘤药物的合成路线Fig．2Syntheticrouteofbone-targetinganticancerdrugs(25mLx2)，水(25mLx2)洗涤后，无水硫酸钠干1实验部分燥，浓缩得褐色油状物质，TLC示单点(CHC1：CHOH=10：1，R=0．3)，室温放置后逐渐固化，称1．1试剂与仪器重2．5g，in．P．133—135cC，收率：69．6％(文献N—Boc—X'-3，3．双(二乙氧膦酰基)丙基甘氨酰ITI．P．134~C，70．4％)。胺(实验室合成)，其余试剂均为分析纯

8、。瓦里安1．2．2骨靶向抗肿瘤药物中间体(1)的合成取400M型核磁共振仪；岛津FR．8400