atp响应型抗癌药物与基因共递送体系的构建与评价

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1、分类号：单位代码：研究生学号：密级：公开吉林大学硕士学位论文专业学位）响应型抗癌药物与基因共递送体系的构建与评价作者姓名：张剑旭类别：工程硕士领域（方向）：肿瘤纳米医学指导教师：李全顺副教授培养单位：吉林大学生命科学学院年月ATP-响应型抗癌药物与基因共递送体系的构建与评价作者姓名：张剑旭领域（方向）：肿瘤纳米医学指导教师：李全顺副教授类别：工程硕士答辩日期年月日未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯

2、学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士或硕士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：曰期：年月曰摘要响应型抗癌药物与基因共递送体系的构建与评价肿瘤发病率和死亡率的逐年升高，使其成为威胁人类健康的最严重恶性疾病，肿瘤的治疗已成为亟待解决的世界性难题。近年来，

3、肿瘤化疗和基因治疗联合使用进行协同杀伤的方法，成为人们研究的焦点，有望成为未来肿瘤治疗中的重要技术手段。同时，为实现抗肿瘤药物或基因的高效递送及在肿瘤胞内的快速释放，智能化药物递送系统因其能对肿瘤特殊的生理微环境产生响应而促发药物与基因的释放，成为当前纳米药物设计与评价中的研究热点。基于上述考虑，本研究首先通过响应型核酸适配体及其分子的杂交，形成一个新型脚手架结构；通过连续序列的设计，实现抗肿瘤药物的装载；以阳离子聚合物为载体，将载有阿霉素的核酸适配体与抑癌基因或进行组装，形成药物与基因共载的纳米复合物。作为机体的直接供能物质，其在肿瘤细胞内的浓度

4、为，远高于其在胞外的浓度（，因此，利用肿瘤胞内外不同的水平可以设计响应型药物递释系统。在本研究中，当药物与基因共递送纳米复合物进入胞内后，高浓度的与其适配体结合，促发适配体与其分子的解离来实现药物与基因的释放。体外释放实验表明，在浓度（相当于胞内水平时，阿霉素可以从中有效地释放出来，释放效率高达，胞内释放结果显示胞内存在很高的红色荧光信号，并随着作用时间的延长逐渐增强》最后，我们对药物与基因共递送纳米复合物转染前列腺癌细胞系的细胞学效应及分子机制进行了系统分析。结果表明，两种药物与基因纳米复合物和的转染均展现了对肿瘤细胞增殖的协同抑制效用。可见，这

5、种药物与基因的联合给药形式能够通过外源基因的表达或对基因的高效沉默，增强肿瘤细胞的凋亡和周期阻滞效果，并通过增加肿瘤细胞的敏感性实现对肿瘤增殖的高效抑制。综上，该响应型药物与基因共递送系统能够有效地对肿瘤微环境产生响应，实现药物与基因在肿瘤细胞中高效递送与快速释放，极大地提高了对恶性肿瘤的杀伤效果。以上研究，为构建针对肿瘤代谢环境响应的智能化药物与基因传递体系提供了新的思路。关键词：响应，基因治疗，共递送，，细胞凋亡AbstractTheconstructionandevaluationofATPresponsiveanti-cancerdrugs

6、andgenesco-deliverysystemWiththeincreasingofincidenceandmortality,tumorhasbeenoneofthemostseriousdiseaseswhichafectthehumanhealth，，，，，，，andmolecularmechanismofthedrugandgeneco-deliverysystemafterthetransfectioninprostatecancercelllinePC-3.Theresultsshowthatthesetwonanocomplexe

7、s(DOX-Duplex/PEI/p53plasmidandDOX-Duplex/PEI/Bcl-2siRNA)exhibitedsynergisticeffectsontheproliferativeinhibitionoftumorcells.Thecombinationtreatmentwasfoundtoenhancetumorapoptosisandcellcyclearrestbyincreasingp53expression,orBcl-2silencing,andbyincreasingthesensitivityoftumorce

8、llsforefficientlyinhibitingthetumorproliferation.Insummary,th