超支化聚缩水甘油药物递送系统的构建及评价

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1、上海交通大学博士学位论文超支化聚缩水甘油药物递送系统的构建及评价姓名：扈梅申请学位级别：博士专业：口腔临床医学指导教师：孙坚201204上海交通大学博士学位论文超支化聚缩水甘油药物递送系统的构建及评价摘要纳米级药物递送系统由于其能够改善药物的诸多性质而有广阔的应用前景。构建纳米级药物递送系统的关键在于选择合适的药物载体。超支化聚合物是一类具有准球形结构的高度支化大分子，具有大量的内部空穴和很多末端官能团。超支化聚合物由于其独特的结构和性能特点，已成为高分子领域的研究热点。这种独特的结构也能够满足药物递送系统对载体的多种要求。

2、目前，以超支化聚合物作为药物载体1拘研究尚处于早期‘阶鼠本文从新型可生物释解的超支化聚缩水甘油(dI口G)的合成、生物相容性及生物可降解性的评估、药物递送系统的构建、细胞内微环境的程放以及细胞摄取性能和体外抑瘤效应等方面进行了系统的研究。具体研究内容和主要结论如下：1．通过质子转移聚合制各可降解超支化聚缩水甘油在氢化钾的催化下，以商品化的甲基丙烯酸缩水甘油酯和甘油为原料，利用质子转移聚合合成了新型的可降解超支化聚缩水甘油(d唧G)，改变投料比可以得到了一系列的dHPG。利用核磁共振谱(NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)和傅立叶

3、变换红外光谱(FnR)等技术对dHPG的结构和性能进行了系统的表征。通过二维核磁共振谱(2D．NMR)结果对dHPG进行了归属，并计算了支化度。dHPG外周有许多羟基基团可供功能化，内部的腔隙能够载入客体分子，分子中的酯键具有体内降解能力，这些性质使其可作为药物载体材料。2．dI-IPG的生物降解性及生物相容性评估在37*(2下，对dHPG在中性环境(pH=7．4)和弱酸性环境(pH=5．0)下的降解产物进行了核磁共振(NMR)追踪和凝胶渗透色谱(GPC)测定，结果显示dHPG在酸性环境(pH=5．0)下更易发生降解，这是由

4、于dI-IPG分子骨架中的酯键在酸性环境下更易发生水解。利用3-(4，5．二甲基噻唑．2)一2，5．二苯基四氮唑溴盐(MTT)方法评估了dHPG对小鼠成纤维细胞(NIH／3T3细胞)的细胞毒性，结果显示当dHPG浓度为lmg／mL时，NIHJ3T3细胞的存活率仍然接近100％，表明这一系列超支化聚匕海交通大学博士学位论文合物均具有良好的生物相容性。进一步对其降解产物也进行了细胞毒性的评估，结果显示降解产物也具有较低的细胞毒性。由于dHPG优良的生物相容性和生物可降解性，所以可作为生物材料构建药物递送系统。3．超支化聚缩水甘油

5、．甲氨蝶呤药物递送系统的构建及体外药物释放以dI-IPG为药物载体、疏水性的抗癌药物甲氨蝶呤(MrX)为模型药物，将MTX缀接在dHPG的末端，构建超支化聚缩水甘油一甲氨蝶呤药物输送体系，得到了dHPG．1VlTX前药。借助NMR、FTIR、动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)对这种药物递送系统进行了表征。根据NMR谱计算，MTX的载药量约为6．6％。DLS和TEM证实此药物递送系统在水溶液中可以形成1201313"1左右的胶束结构。该尺寸的纳米粒子能够通过通透性增强与滞留(EPR)效应对肿瘤产生靶向治疗作用。体外药物释

6、放实验结果显示，该药物输送体系在生理条件下较稳定、弱酸性条件下快速释放药物，从而实现由于肿瘤组织的偏酸性而对肿瘤的靶向治疗作用。’●v●^．4．超支化聚缩水甘油．甲氨蝶呤药物递送系统的细胞摄取性能和体外抗肿瘤效果评价‘用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜对dHPG．MTX药物递送系统的细胞摄取性能进行了评估，结果显示超支化聚缩水甘油可以被人舌鳞癌细胞(CAL．27细胞)高效摄取。进一步通过MTT测试对该药物递送系统进行了体外抑瘤效果评价。体外细胞毒性测试分别选用人宫颈癌细胞系(Hela细胞)和人舌鳞癌细胞系(CAL．27细胞)。结

7、果表明，该药物递送系统的抑瘤效果比纯MTX更为优异。关键词：药物递送系统，纳米粒子，超支化聚缩水甘油，靶向治疗，生物降解性，生物相容性，甲氨蝶呤，细胞内摄，肿瘤细胞抑制效果上海交通大学博士学位论文CoNSTRUCTIONANDEVA山I，ATIONOFHYPERBRANCHEDPOLYGLyCEROLDRUGDEIJ[VERYSYSTEMABSTRACTDrugdeliverysystems(DDS)withana／loscaleshowpotentialapplicationsbecausetheypossesstheab

8、ilityofimpro丽ngrdmg-properfies：一A-suitabledrugcarrieriscriticalfordrugdeliverysystem．Benefitingfi'omtheiruniquestructureandproperties，hyperbranch