β-羟基异戊酰紫草素通过pi3kaktmtor信号通路靶向抑制宫颈癌的实验研究

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1、分类号－学号Ｄ９１１００５ＵＤＣ密级樣叫义姜＾ＩＪＹＡＮＧＺＨＯＵＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ３＂博壬学侄冷文３－哲基异戊醜紫草素通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴ０民信号通路（鞭向抑制宫颈癌的实验研究；钱静教授指导教师姓名，扬州大学，江苏扬州２２５００，１申请学位级别：博去学科专业名称：中西医结合临床论文提交日期：２０１５．０４论文答辩日期：２０１５．０５学位授予单位：扬州大学学位授予日期；２０１５．０６．３０答辩委员会主席；朱方石教授于＂２０１５年０５月Ｐ－哲基异戊敵紫草素通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍ

2、ＴＯＲ信号通路铅向抑制宫颈癌的实验研究Ｓｔｕｄｏｆ－ｙ化ｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｆｅｃｔｓｏｆｈｄｒｏｘｉｓｏｖａｌｅｒｌｓｈｉｋｏｎｉｎｙＥＰｙｙｙｏｎ化ｅＣｅｒｖｉｃａｌＣａｎｃｅｒｖｉａＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＳｉｎａｌｉｎＰａｔｈｗａｇｇｙ博±硏究生：卢丹导师：钱静教授基金项目：江苏省普通高校研究生科研创新计划项目（ＣＸＺＺ－１３０９１８）扬州大学２０１５年５月－卢丹：目経基异戊醜紫草素通过Ｐ巧Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路帮向抑制宫颈癌的实验研究１－哲基异戊敌紫草素通过ＰＩ３ＫＰ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ

3、信号通路铅向抑制宫颈癌的实验研究博±研究生：卢丹导师：钱静教授中文摘要宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，其发病机制至今尚未完全闻明。临床上，宫颈癌的治疗方法主要有手术切除、放疗、化疗Ｗ及中医中药治疗。最佳的治疗方法则是结合各种－３－激酶巧法的优点，对宫颈癌实施多学科综合治巧。近年来研究表明，磯脂醜肌醇／蛋白激ｏａｎｏｓｏ－ｎａｍｍ酶Ｂ／哺到ｓｔｉｄｌｉｉｔｌ３ｋｉｎａｓｅ／ｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ／ｔａｌｉａｎＪ动物雷帕霉素靴蛋白（ｐｈｐｈｙｐｔａｒｅｔｏｆｒａａｍｃｉｎＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ）ｇｐｙ，信号通路具有调节肿瘤细胞生长

4、、促进细胞周期进展、参与新生血管形成Ｗ及使肿瘤细胞产生放化巧括抗等多种功能，是最主要的抑制肿瘤细胞调亡的信号通路。在恶性肿瘤的发生过程中存在ＰＢＫ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路的激活，因此，阻断该信号通路对恶性肿瘤的治疗与预后均具有重要意义。基于ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路开发相关祀点抑制剂，通过触发肿瘤细胞调亡Ｗ及联合应用化放巧在宫颈癌多学科综合治疗中发挥重要作用，已成为宫颈癌分子鞭向治疗的重要热点。一中医药在宫颈癌多学科综合治疗中具有独特作用。紫草素ｓｈｉｋｏｎｉｎ是类从紫草植物（）、、ＨＩＶ根中提取的蔡酿类化合物，化学成分复杂，具有抗肿瘤抗炎

5、抗病毒和抗真菌等广泛的药理作用。由于紫草素的毒性较强而其抗肿瘤作用不具特异性，因而未能在临床上被－推广应用。近年来，提取或合成高效低毒的紫草素衍生物的研究备受关注。Ｐ経基异戊駒一－－－ｈｄｒｏｘｓｏｖａｅｒｓＩＶ。紫草素（ｐｙｙｉｌｙｌｈｉｋｏｎ，ＰＨＳ）即是天然存在的紫草素衍生物之ＰＨＩＶＳ、通过抑制肿瘤细胞生长增殖、诱导肿瘤细胞调亡干扰肿瘤细胞生长周期，使其具有开发－ＨＶＳ为新型高效低毒抗肿瘤药物的潜力。本课题通过体内外实验来研究ＰＩ抗宫颈癌的分子作用机制Ｗ及与ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴ０Ｒ信号通路的相关性，为临床宫颈癌的中药分子靴向治疗提供新的策

6、略和有效途径。１扬州大学博±学位论文第一部分ＰＴＥＮ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路与宫颈癌变演化关系的临床研究ｓ６ｋ目的；结合宫颈病变的临床病理学特征，探讨ＰＴＥＮ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＰＢＫ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、Ｐ７〇在宫颈癌变演化过程中的表达及其临床意义。方法：收集２０例宫颈糜烂伴鱗状上皮化生、６０例宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮＩ、ＣＩＮＩＩ、ＣＩＮ皿各２０例）Ｗ及５６例宫颈鱗状上皮细胞癌组织标本。应用免疫组织化学（ＳＰ法）、实时定－量ＰＣＲ（ｑＲＴＰＣＲ）和蛋白质印迹法（ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ）检测各组宫颈组织中

7、ＰＴＥＮ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、Ｓ６ｋＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、Ｐ７〇的表达。选取１０例正常宫颈组织作为对照组。、、结果；１）在宫颈癌变演化过程中，从正常宫颈宫颈糜烂伴鱗化宫颈上皮内瘤变到宫＜颈癌，ＰＴＥＮ阳性表达率逐渐减弱（ｆ０．０５）Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达率则逐渐増高（Ｐ＜０．０５）；而；ｓ６ｋＰＢＫ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、Ｐ７〇在正常宫颈、宫颈糜烂伴鱗化、宫颈上皮内瘤变Ｗ及宫颈癌组织中的阳性表达率均呈逐渐増加趋势（戶＜０．０５）。２）ＰＴＥＮ在宫颈癌中的阳性表达与临