nedd8介导的neddylation修饰在人子宫内膜基质细胞增殖和蜕膜化中的作用研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀似冻博壬学位论文ＮＥＤＤ８介导的ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ修饰在人子宫内膜基质细胞増殖和晚膜化中的作用研究ＴｈｅｆｉｍｃｔｉｏｎｏｆｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＮＥＤＤ８ｉｎｈｕｍａｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｒｏＫｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｅｃｉｄｕａＵｚａｔｉｏｎｐ廖綺欣导师姓名全松教援专业名務妇产科学（生殖内分泌）培养类型全日制专业型博±论文提交日期２０１５年３月２０

2、日南方医科大学２０１２级博±学位论文ＮＥＤＤ８介导的ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ修饰在人子宫内膜基质细胞增殖和蚁膜化中的作用硏究ＴｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＮＥＤＤ８ｉｎｈｕｍａｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｔｒｏｍａｒｏｌｉｆｅｒａ村ｏｎａｎｄｄｅｃｉｄｕａｌｉｚａｔｉｏｎｐ课题来源：国家自然科学基金（編号；８１１７０５７５）学位申请人廖椅欣导师姓違全松教授专业若称妇产科生殖内分泌培养类型专业型培养层次博壬

3、所在学院第一临床医学院２０１５年３月２０日广州博壬学位论文ＮＥＤＤ８介导的ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ修饰在人子宫内膜基廣细胞增殖和蚁膜化中的作用研究博主研究生：廖旋欣指导老师：全松教授摘要【研究背景】人的子宫内膜是一个激素响应的组织，送个姐织在循环的月经周期中有序地增殖一、分化、脱落和修复。在每个月经周期中，这个动态的组织重塑为着一＂＂一床提供个很短的容受期，这个时期被称为着床窗。子宫内膜的个重要功能、。是允许胚胎粘附、浸涧诱导基质进入贼膜化如果着床失败，内膜将会退化

4、，并随着月经周期而重塑和修复一，为下次的着床窗做准备。当囊胚植入着床点，，血管重塑和免疫后，着床囊化陷入子宫内膜的基质床里然后经过大量分化，细胞的募集这个过程叫做晚膜化，是成功着床非常重要的过程。晚膜组织产生大量分泌因子形成前为发育中的胚胎提供营养并且为胚胎提供了一，在胎盘个免疫耐受的环境。很多研究都证实子宫基质増殖和分化的异常与临床上的反复流产、先兆子痛、宫内生长受限和不明原因性不孕密切相关。尽管有很多信号分子被证实参与调节内膜重塑和和着床的变化过程，但是在月经周期和妊娠早期调节正常内膜功

5、能的分子机制仍然有待进一步研究。泛素化是泛素介导的降解蛋白的过程，但目前越来越多的研究表明泛素化还有介导非蛋白降解的功能，包括ＤＮＡ损伤修复、信号传导、转录调节、胞呑作用和蛋白激酶活化等。也有更多的证据表明泛素化和许多组织器官的发育和疾病有关。在这方面，前的研究提示泛素和泛素相关的蛋白在内膜的转换和胎盘的发育中很可能有重要的作用。例如非孕期的内膜基质细胞的泛素含量很Ｉ中文摘要低，但是早孕的时候蚁膜基质的胞核和胞浆的泛素水平明显升高。还有研究证明，体外培养的人子宫晩膜细胞可Ｗ分泌泛素。

6、虽然已有很多证据证明泛素和泛素相关蛋白介导的泛素化与早孕期子宫内膜的功能密切相关，但是具体的调节机制依然未阐明。－ＮＥＤＤ８ｎｅｕｒａｌｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｅｘｒｅ巧ｅｄｄｅｖｅｔｌｌｏｍｅｎａｌｄｏｗｎｒｅｕｌａｔｅｄ８是（ｐｐｐｙｇ）一个７６氨基酸的多化，它可Ｗ连接目的蛋白进行类泛素化的修饰，最初的报道是在小鼠胚胎的脑组织中高度富集。在许多类泛素的蛋白中，ＮＥＤＤ８与泛素最一类似，并且可Ｗ通过个活性的ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ的过程，这个过程和泛素化非常类似。ＮＥＤＤ８特异性地与

7、底物蛋白相结合的修饰过程被称为ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ，送个过一程需要的系列的靡催化级联反应，参与的酶和泛素系统的很类似。这些酶包括ＮＥＤＤ８活化酶￡１，它是由ＡＰＰＢＰ１和ＵＢＡ３形成的异源二聚体，还有ＮＥＤＤ８结合酶Ｅ２（Ｕｂｃｌ２）和可特异性选择底物的ＮＥＤ０３连接酶￡３。与经典ｌｔｉ的泛素化过程类似，ｎｅｄｄｙａｏｎ的过程也包括连接、激活和与底物结合的有序过程。但是将ＮＥＤＤ８结合到底物蛋白的ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ不是为了蛋白降解，而是改变蛋白的修饰改变其活性和功能。ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ过

8、程最著名的底物蛋白是高度保守的ｃｕｌｌｉｎ家族，ｃｕｌｌｉｎ蛋白可Ｗ组成泛素Ｅ３连接酶的骨架结称Ｃｕｌｌｉｎ是（ｌ－Ｃ－Ｆ－－ＳＣＦＳＫＰｕｌｌｉｎｓｂｏｘｒｏｔｅｉｎｓ）复合体或Ｆ类Ｅ３ＣＲＬ（ＣｕｌｌｉｎＲＩＮＧＳＣ连接酶ｐｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅｓ）的重要组成分子。这