类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用.pdf

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1、靳家扬等类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用第5期·777·doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2017．05．031①类泛素化修饰Neddylation对免疫细胞的调控作用②③靳家扬敬兆飞王晶魏林(河北医科大学，石家庄050017)中图分类号Ｒ392.11Ｒ392.12文献标志码A文章编号1000-484X(2017)05-0777-04NEDD8(Neuralprecursorcell-expresseddevelop-1NEDD8和Neddylationmentallydownregulated8)是由81个氨基酸编码的蛋白质，

2、它和泛素蛋白(Ubiquitin)具有60%的一致NEDD8是类泛素化蛋白家族的成员，通过一系［1］性和80%的相似性。NEDD8分子在真核生物中列与泛素类似的酶促反应，和底物蛋白的赖氨酸残［7］具有十分重要的生物学功能，其序列在真核生物中基共价结合，这个过程称为Neddylation。［2］高度保守。1.1NEDD8成熟NEDD8在酵母或者其他植物［14］Neddylation修饰需要的酶包括E1激活酶、E2中被称为ＲUB1(和泛素相关)。NEDD8的成熟［3］结合酶、E3连接酶和去NEDD化酶等。已发现参需要其C端剪切掉5个氨基酸，暴露76位甘氨酸，与的E1激活酶是由A

3、PPBP1(Amyloidprecursor与底物上的赖氨酸形成异构体;这种水解作用是由protein-bindingprotein1)和UBA3(Ubiquitin-likeNEDD8特异性蛋白酶1(NEDD8-specificprotease1，［4］modifieractivatingenzyme3)组成的异源二聚体;NEDP1)和UCH-LC3催化的，NEDP1也被称为E2结合酶有UBC12和UBE2F［5］;E3连接酶包括［15］DEN1或者SENP8。NEDP1是NEDD8特异性蛋［6］Ｒbx1、Dcn1、Mdm2、SCFFBXO11、c-Cbl等。与泛白酶，U

4、CH-L3也是加工泛素前体的酶。UCH-L3敲素有许多底物不同的是，已发现的NEDD8的内源低的小鼠是可以存活的，类泛素化的蛋白在没有［7-9］性蛋白底物非常有限。Neddylation系统最具有UCH-L3的细胞内可以积累［16］，这说明在体内UCH-特征性的底物是Cullins。Cullins是Cullin-ＲINGE3LC3对于NEDD8加工不是必要的。泛素连接酶复合物的必要组成部分，对于蛋白降解1.2Neddylation修饰与泛素化类似，成熟的［10］起关键的作用。其他底物包括NUB1、NUB1L、NEDD8与目标蛋白的结合需要E1-E2-E3多酶系统ＲNF168

5、、DNMT3B、JunB等;这些分子的功能也在不的激活。Neddylation第一步是成熟的NEDD8被E1断地被发现，例如NUB1和NUB1L与NEDD8相互即NEDD8激活酶(NEDD8activatingenzyme，NAE)作用，可引起26S蛋白酶体的降解，而ＲNF168则与激活，NAE是由APPBP1和UBA3形成的二聚体组DNA损伤有关，但仍有已发现的底物分子功能不清成，在ATP的作用下，NAE与NEDD8形成硫酯［9，11］楚，需要进一步探究。有报道称，小分子键［17］。第二步为激活的NEDD8转移到E2即MLN4924作为Neddylation抑制剂可以作为

6、一种治NEDD8结合酶UBC12上，与其形成另一个硫酯疗恶性肿瘤的方法，其作用机制为竞争性与ATP同［17］。E3即NEDD8连接酶短暂的与带有NEDD8键E1酶结合，使其失去活性，从而阻止NEDD8的激的E2相互作用，然后通过在NEDD8C端甘氨酸与［12］活，抑制Neddylation的过程。Neddylation对其底底物赖氨酸残基形成异构肽将NEDD8转移到底物［13］物蛋白的定位、稳定性和功能均具有调节作用。上。然后E3将E2释放掉，接受下一个带有NEDD8的E2，进行下一个循环(图1)。NAE是Neddylation唯一的E1。小分子物质①本文受北京市自然科学基

7、金(5162026)的资助。②福建医科大学蛇毒研究所，福建350108。MLN4924可以特异性的抑制NAE，阻止NAE与③军事医学科学院基础医学研究所免疫研究室，北京100850。NEDD8结合，因此，可以特异并有效的抑制作者简介:靳家扬(1990年－)，女，在读硕士，主要从事Neddylation对Neddylation的激活［18］。除了NAE，泛素E1激活酶巨噬细胞功能方面的研究，E-mail:861313901@qq.com。UBE1也可以作为非典型的E1，调节NEDD8与泛素通讯作者及指导教师:魏林(1