microrna-27a对糖尿病大鼠肾脏系膜细胞增殖及细胞外基质堆积的影响及机制研究

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1、学校代码10459学号或申请号201111440155密级公开博士学位论文MicroRNA-27a对糖尿病大鼠肾脏系膜细胞增殖及细胞外基质堆积的影响及机制研究作者姓名：吴丽娜导师姓名：秦贵军学科门类：临床医学专业名称：内科学（内分泌学)完成时间：2015年5月Athesis(dissertation)submittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMaster（doctor）TheEffectandMechanismofMicroRNA-27aintheProliferationofMesanginalCellsandtheAccumulati

2、onofExtracellularMatrixintheKidneyofDiabeticRatsBy:LinaWuSupervisor:Prof.GuijunQinDepartmentofEndocrinologyandMetabolismTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMay,2015学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研宄所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的科研成果。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方

3、式标明。本声明的法律贵任由本人承担。学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：7a年7月"nMicroRNA-27a对糖尿病大鼠肾脏系膜细胞增殖及

4、细胞外基质堆积的影响及机制研究博士研究生：吴丽娜导师：秦贵军教授郑州大学第一附属医院内分泌科郑州450052摘要糖尿病肾病（Diabetesnephropathy，DN）是一个主要的糖尿病微血管并发症，是引起糖尿病患者慢性肾功能衰竭的最主要原因之一。DN病理变化主要包括系膜细胞异常增生及细胞外基质（Extracellularmatrix,ECM）过度堆积。在高糖状态下，肾小球系膜细胞（Mesangialcells,MCs）功能紊乱，引起ECM蛋白分泌和降解相对失衡而大量堆积于系膜区及基底膜区，使肾小球形态、结构及功能发生病理性变化，最终导致肾小球硬化症的发生。转化生长因子β（Tran

5、sforminggrowthfactor-β,TGF-β）在MCs合成及分泌ECM的过程中发挥重要作用。研究表明，高糖可激活MCs中TGF-β/Smad3信号转导通路，最终导致胶原IV、纤连蛋白等多种ECM成分合成增加，并促进PAI-1（Plasminogenactivatorinhibitor1，PAI-1）表达，从而抑制ECM降解。但是，目前对导致系膜细胞损伤的确切机制尚不十分清楚。microRNAs（miRNAs）是由21-25个核苷酸组成的非编码小RNAs，其可与靶基因mRNA3′端非转录区域（3′-untranslatedregion，3′UTR）结合，通过促进mRNA降解

6、或阻断蛋白翻译调节靶基因表达，从而调控机体病理生理过程。miRNAs在细胞增殖，生长，分化及凋亡中发挥重要作用。miRNAs在不同的组织表达不同，且其表达的变化参与人类多种疾病的发生发展，如肿瘤、心血管疾病、糖尿病、各种肾脏疾病等。近年大量研究表明，miRNAs与DN发生发展密切相关，肾脏特定miRNAs改变可以多种方式促进疾病的进展，从纤维化通路的激活到肾脏解剖学结构改变引起蛋白尿。microRNA-27a（miRNA-27a，摘要miR-27a）主要在肾脏，皮下脂肪，肺及心脏中表达，参与细胞周期、增殖及分化的调节。研究表明miRNA-27a在1型和2型糖尿病患者的血清中表达升高，

7、并与空腹血糖水平有较高的相关性；Herrera等运用微阵列分析发现在自发2型糖尿病大鼠脂肪组织及高糖培养的3T3-L1脂肪细胞中miRNA-27a表达明显上调；此外研究发现DN患者血清中miRNA-27a明显升高，这些研究表明miRNA-27a在高糖环境下表达升高并且可能在糖尿病及DN的病理生理过程中发挥重要作用。但是，目前国内外缺乏对miRNA-27a与DN肾小球MCs损伤的研究。过氧化物酶体增殖体激活受体-（γPeroxisomeproliferato