il-23在系统性红斑狼疮发病中作用的研究

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1、提要系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。狼疮肾炎（LupusNephritis，LN）是SLE最严重的并发症之一，也是SLE患者最主要的死因之一，早期诊断和规范的治疗是提高LN预后的关键所在，但由于缺少对SLE及LN的发病机制的深入了解，所以目前对SLE以及LN的治疗仍为控制病情进展，因此对SLE以及LN具体的致病机制的探讨迫在眉睫。已有研究证实辅助性T细胞17（Th17cell）通过分泌白介素-17（

2、IL-17）等细胞因子在SLE及LN的发生发展中发挥非常重要的作用，而Th17细胞的增殖与分化受到白介素-23（IL-23）的严格调控。IL-23是一种异二聚体组成的细胞因子，多种组织和细胞均可分泌IL-23,SLE患者体内的单核巨噬细胞可分泌大量的IL-23，IL-23通过与Th17细胞表面的受体结合促进IL-17的大量分泌，从而使SLE进行性加重。本研究应用RT-PCR等技术检测了158例SLE患者和60例健康对照组外周血IL-23和IL-17mRNA的水平，并分析了外周血IL-23mRNA和IL-

3、17mRNA/IL-23mRNA比值的变化与SLE发生发展的关系；进一步明确SLE患者外周血IL-23mRNA和IL-23与LN的发病及严重程度有关系。结果显示，与健康对照组相比，SLE患者的外周血IL-23mRNA表达水平以及IL-17mRNA/IL-23mRNA的比值均明显上升，差异有统计学意义（P＜0.001）；而且SLE患者的外周血IL-23mRNA表达水平上升与性别、SLE疾病活动度无关；与健康对照组相比，LN患者的外周血IL-23mRNA和蛋白表达水平上调更加明显，并且差异有统I计学意义，（

4、P＜0.001）。对LN患者IL-23mRNA的表达水平与RenalSLEDAI评分做了相关性分析，二者呈明显正相关（r=0.9210，P<0.0001）。与健康对照组及非LN组比较，LN组外周血IL-23的表达水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.001）。本研究的创新之处在于：第一，本研究首次从分子水平阐明IL-23mRNA表达水平以及IL-17mRNA/IL-23mRNA的比值与SLE的发病密切相关，为SLE发病机理的研究提供新的证据；第二，本研究从分子水平阐明IL-23mRNA水平与SLE的发

5、病有关，与SLE的疾病活动性没有直接关系；第三，本研究首次证实，外周血IL-23mRNA水平与LN的关系更为密切，为LN治疗提供新的靶点。总之，本研究为SLE发病机制的研究提供新的证据，为LN的治疗提供新的靶点。II中文摘要IL-23在系统性红斑狼疮发病中作用的研究系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，肾脏、关节、皮肤和神经系统等全身组织和器官皆可受累，肾脏损害时称为狼疮肾炎(LN)，大约50%以上的SLE患者有肾脏损害的临床表现，肾活检显示肾脏受累几乎为1

6、00%，肾功能衰竭是SLE患者死亡的重要原因。已经证实，免疫炎症参与了SLE以及LN的发生发展，但是具体机制还有待进一步阐明，特别是特异性免疫的中各种亚型的T淋巴细胞和分泌的细胞因子在SLE和LN发病过程中所起的作用。已经证实，在SLE患者的外周血和靶器官中的IL-17表达水平明显上调，IL-17作为一种致炎细胞因子，可以通过趋化作用等募集白细胞和嗜酸细胞等炎症细胞在靶器官浸润，从而损伤靶器官。但Th17细胞成熟与分化受IL-23、IL-6和IL-21等细胞因子的严格调控，幼稚型T淋巴细胞向Th17细胞

7、分化以及Th17细胞向效应型T细胞转变的过程中，IL-23都发挥了不可替代的作用。已有实验发现，IL-23敲除的小鼠对实验室诱导的自身免疫性脑脊髓炎和关节炎有一定的抵抗力，可以明显减轻上述两种疾病的相应体征；而且还发现，IL-23的亚单位p19在人类硬皮病的发生发展中发挥关键作用，IL-23/IL-17信号通路还参与了SLE的致病过程，但是具体的机制还需要进一步探讨。我们主要研究了IL-23在中国汉族SLE以及LN发生发展中的作用，为全面研究IL-23在SLE及LN中的作用提供依据。III本研究主要包括

8、以下六部分：第一：评估SLE患者和健康对照组的一般资料本研究分为三组，将158名SLE患者根据肾脏受累情况分为LN组、非LN组，入选时没有皮肤的破损、炎症和感染，确诊前未用过免疫抑制剂和/或激素。60例吉林省人民医院体检中心的健康人群作为健康对照组，均无风湿病、心脑血管疾病、糖尿病、皮肤病、肾脏疾病等。在入选的SLE患者中，女性患者占81.0%，符合SLE女性多发的特点，LN患者占50.0%，其它系统均有不同程度受累。第二：SLE患者外周血