扁桃酸拆分及不对称合成r-（-）-α-环己基扁桃酸

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1、南京工业大学硕士学位论文扁桃酸拆分及不对称合成R-（-）-α-环己基扁桃酸姓名：臧健申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：吴怡祖20050101南京工业大学学位论文独创性声明及使用授权的声明一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南京工业大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名目期：俨世二、关于学位论文使用授权的声明南京工

2、业大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社及清华同方光盘股份有跟公司有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权南京工业大学研究生部办理。一躲私翩签名秘：俨丛硕士学位论文摘要在大量的不对称合成医药试剂中，手性化合物扁桃酸及其衍生物0【．环己基扁桃酸都是重要的前体合成原料。光学活性的扁桃酸具有很好的生物分解性，是目前最受瞩目的酸性光学拆分荆，它可使多数外消旋体胺类和氨基酸类经非

3、对映体异构盐形成法进行光学拆分：而且它本身又可用于一些药品中间体，如R．(．)．扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素．羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂等。目前国际市场上光学活性的扁桃酸需求约以年均10％以上的速度增长，成为热点的精细化工中间体。手性伍一环己基扁桃酸不仅可以用来合成奥昔布宁和脱乙基奥昔布宁等解痉药，还可以用来合成奥芬溴铵和羟苄利明等抗胆碱药：相比较它们的消旋结构，光学活性的药物有更有效的药理作用。因此，单一对映体旺．环己基扁桃酸的市场前景非常巨大。在国外，从二十世纪六十年代开始，如何开发出高效、简便的不对称合成路径一直是研究的热点。而国内的研究还未见报道。为协助常州胜杰化工有限公

4、司开发出手性新品，打进国际市场，本论文主要研究了扁桃酸的光学拆分及其衍生物R．(-)-旺．环己基扁桃酸的不对称合成。与此同时，也研究了拆分剂D．(．)．苯甘氨酸丁酯及其盐酸盐的制备方法。扁桃酸的光学拆分主要研究了形成非对映异构体拆分的方法。通过本论文的比较及实验，选用了D．(．)．苯甘氨酸丁酯盐酸盐作为拆分剂，它与消旋扁桃酸的摩尔比为1．0～1．2，两者在10℃下溶于水溶液中，用NaOH滴定，得到好的拆分效率。通过实验知道，形成的非对映异构体盐D．苯甘氨酸丁酯．R．扁桃酸从水溶液中结晶析出，经酸化，用乙醚提取后，得到了R一(．)．扁桃酸，有98．9％的收率和32％的光学纯度。而从酸

5、化后的母液中用乙醚提取了S-(+)．扁桃酸，有90％的收率和67％的光学纯度。另外，作者也回收套用了拆分后的母液，减少了整个拆分成本，提高了收率。在拆分剂的制备过程中，主要用了D．(．)．苯甘氨酸和正丁醇为起始原料，氯化亚砜为酯化的催化剂。选择在低温下缓慢滴加氯化亚砜，一般在5℃左右进行滴加；滴加完毕后，在室温下反应1小时左右，直至完全生成酰氯盐酸盐。然后进行回流酯化，反应时间最佳为70分钟。为了扩大化生产的需要，可以将母液直接套用，达到节省原料，节约生产成本，提高收率的目的。最终得到了摩尔收率在85％以上，光学纯度为98．1％的产品D．苯甘氨酸丁酯盐酸盐。接着选用10％氢氧化钠溶

6、液作为制备D·苯摘要甘氨酸丁酯的中和剂，小心控制反应温度低于5。C，并且调节PH在7～8，在以上条件下搅拌反应20分钟，使用正己烷／二氯甲烷=2／1(V／V)的混合液萃取水相三次，最后得到D一苯甘氨酸丁酯的光学纯度为98．4％，74．1％的摩尔收率。R．(．)．c【．环己基扁桃酸的不对称合成用R．(．)．扁桃酸和异丁醛作为起始原料，正己烷和乙醚的混合液(4／1，V／V)为反应溶剂，甲烷磺酸为缩合的催化剂。在回流的温度下分水反应4个小时，降温后得到固体。用正己烷／乙醚的混合液(4／1，V厂v)作为重结晶溶剂，经过4次重结晶后得到光学纯度为93．6％的产品：顺式．(2R，5R)．2．异

7、丙基，5．苯基一l，3．二氧杂环戊4酮(I)，有43．6％的收率。在氮气保护下，得到的产品溶于四氢呋喃和正己烷的混合溶液中，用．78。C的干冰．丙酮浴进行冷却，加入双．三甲基硅氨化锂(LHDS)作为碱，使从羰基化合物I产生烯醇。用环己酮作为亲电试剂，引入环己基。接着采用先加氯化亚砜再加吡啶的办法脱去羟基，然后使用饱和氯化铵溶液洗去产生的硫杂质，以避免下步的加氢催化剂中毒。再使用5．5倍当量的氢氧化钠来进行水解反应，酸化后得到固体(R)．环己烯基苯乙醇酸(Ⅳ)，此步收率