α-环己基扁桃酸的合成、拆分及消旋化

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1、南京工业大学硕士学位论文α-环己基扁桃酸的合成、拆分及消旋化姓名：胡珊珊申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：吴怡祖;史美仁20040401南京工北大学硕士学位论文摘要＼手性化台物n一环己撼扁桃酸是一种堂要的医药中间体，它可用来合成奥昔毒宁等手性药耪，毒场蓠爨l}誊大。由于手牲药物不竭对浚异穆搭存在不阉戆生物活性，因此，对消旋体药物进行拆分以除去无效成分降低副作用藏直接台成药黪活牲商熬手注药物静单一对获体己成为药物研究、开发写生产静热点。鲡系能得到。一环己基扁桃酸单一对映体就可直接酯化合成其活性高的

2、后续手性药物。若能找到⋯条操作简单，反应条件适中的拆分a一环己墓躺桃酸的方法就可得到1．一a一环己基扁桃酸攀一对映体。因此，}本论文不仅对a一环已基扇桃酸的制器，丽，且还对其拆分进行了研究。由于拆分得到两种不同对映体，因此本沧文还研究了垮爨分翳褥蜓单一器均传滋孳亍溃旋亿的方法，使荚霪毅睡列攥分过程，提瘫了单一对映体的总收率并降低了成本。对雾荤分熬过缓本论文骚究了形成j}对沃异秘{零爨分静方法葙HPLC辑分酌方法。此外，本论文还研究了拆分剂L一酪氨酸甲酯盐酸盐、L一酪氨泼甲酯以及L一苯旨氨酸甲酯盐酸盐的翻

3、器方法。n一环己基扁桃酸的合成采用格氏试剂法。将苯甲酰甲酸甲酯与环己熬氯化，镁反应制褥n一环己基扁桃酸甲酯，再水解得到n一环己基翩桃酸j典最佳条件为：在椿氏试裁剑备过程中，暇避水含量要控眷l在0．03％以下，溶裁逸蹋理氢姨嚷，氯代环己烷与四氢呋喃摩尔比为l；10。在格氏反应过程中，反废温度控制在10“20。C，爱应宠戏后，零鳃生成豹镁盐魏未反应戆穆氏试裁一毅惩10“15％羹酸将pI{值调列2’3。在水解过程中，回流时间控制在2’3小时，回流后水相用盐酸褥蠲值谰到717，5。褥翁的a一环己基赢榄酸瘴尔浚率

4、为22。15％，其纯度，L近100％o"J7在用HPLC法拆分d一环己基旃桃酸过程中，在C．。柱上沼含B一环糊精的手性流动相成功地进行了拆分。避免了使用价格昂贵的手性挫。最佳掭分条件为：V[C(KH。PO。)=0．075mol／L水溶液]：V(乙醇)：V(乙腈)=65：20：15，13一CD浓度为8，5、9。5mmol／L。检测波长为220hm，滚速为iml／min。侮整对阅必?’lO分睾孛，比文献记载的时间缩短了j珏十倍。在攥分奏

5、』蠹l务过程中，采用擎簿对L一酪氨酸遴行蘸毒毪寒制褥卜蘸氨羧学醅摘要赫

6、酸盐，选用SOCl。为酯化反应镁化剂能与水反应，使反威平衡不断向生成酯的方向移动，转忧率颡选择髅均达到99％以上，取缛较好鲍效暴。囊g俄反应圆浚时阉最佳为2小时。将母液直接套用，使总收率接近100％，适应了工业生产，为协韵擎位零援鞋杰化王寿疆公司戒功工鳖纯，著打遴霆甄索场蠡下熬饔窭。L～懿氨酸甲酯盐酸盐用碱中和得到L一酪氨酸。以SOCI。为催化剂用甲醇对卜苯甘氨酸进行麓纯褥至lL一苯曾懿酸釜酸蕴。在采用形成非对映异构体方法进行拆分过程中，经过对拆分剂进行比较选用了L一酪氨酸甲醅为拆分黼进行拆分。采取在低

7、溢下加料，等反成完毕后褥升温到回流并冷却结晶鲍方式，减少了剽产物的生成。拆分最俊条件为：冷却缝晶湿度为0。C，乙腈与水质量比为10：1，。一环己基桶桃酸与L一酪氨酸甲酯摩尔比为1：0．75，绩熊睡阕为4小时。餐到S一8一环芒I旗裹援簸牧率为83．2％(滋产甥为基准计算)，与文献中60％}H比，大大提高。光学纯度98％以上。成功圭氇探索窭了S～以及K—d一环己麓赢魏酸滂旋纯方法。在戳硫酸为摧纯剂，乙醇与水比例2：3，S-或R～“一环己旗扁桃酸与H。S吼摩尔比为1：214情况下16，j、辩就完成了消旋纯。美

8、键词：a一环毫蘩襄秘酸苯掌蘸挈酸串蘸L-黎氨酸串酶§一舔期鞲拆分涟建毽珏壹室三烛垄兰翌主芏堡垒墨ABSTRACTChiralcompoundu—cyclohexyl—mandelicacidisailimportantintermediateofmedicine．ItcallbeusedtopreparechiraImedicinesuchasOxybutyninandhasgreatdemandinthemarket。Becausethedifferentenatiomersofamedicineha

9、vedifferentbiologicalactivity,researchingandproducingofthemorepotentsingleenatiomerofelliralmedicinehavebecomeincreasinglyimportant。Ifthes遍gkenatiomerofo．-cyclohexyl—mandelicacidisavailable．itcanbeesterifieddirectlyintochi