外消旋体的拆分

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1、外消旋体的拆分021131090王新珏Louispasteur在100多年前曾指出：“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的各种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合。……”生命由非对称作用所主宰。在自然界中存在许多光学对映体，这些物质就像人的左右手，立体结构对称，左右相反，绝不能重合，故称为手性化合物。在漫长的化学演化过程中，地球上出现了无数手性化合物构成生命体的有机分子，无论在种类上或在数量上，绝大多数是手性分子。手性分子的对映体可以有几乎完全相同的物理化学性质，甚至有相同的光谱

2、，但是它们之间仍然存在有重要的差别——手性分子间反应性的差别。其气味、味道以及作用大相径庭：一方有益，而另一方就有害。因此寻求和研究外消旋体拆分方法，与有利于对映体之一的合成方法，特别是得到所需要的纯粹单一对映体的化学合成方法不对称合成成为当前有机化学研究的热点与前沿。手性物质我们周围的世界是手性的，构成生命体系的生物大分子的大多数重要的构件仅以一种对映形态存在。生命体系有极强的手性识别能力，不同构型的立体异构体往往表现出极不相同的生理效能。药物分子的两个对映体以不同的方式参与作用并导致不同的效果。生物体的酶和细胞表

3、面受体是手性的，外消旋药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收，活化或降解。这两种对映体可能有相等的药理活性；或者一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至有毒的，或者二者可能有不同程度或不同种类的活性。例1．氯霉素，其中的D-对映体具有杀菌作用，而L-对映体却完全没有药效。例2．有时一对对映体在体内可能具有相反的作用，这可以用在20世纪60年代发生在欧洲的一个悲剧来说明外消旋的反应：反应停(Thalidomide)曾是镇静剂和止吐药，用作减轻孕妇早期妊娠反应的药物，后来才发现有些曾服用过这种药的孕妇产下了畸形婴儿，

4、进一步的研究表明，其致畸形是由该药的(S)-异构体所引起的，而(R)-异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不引起畸变。其它如天然的(—)—尼古丁的毒性要比(+)—尼古丁大得多。此外广泛应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂同样表现出强烈的生物识别作用。在生物体系中，立体异构体识别是极明显的，一般就手性化合物而言，可能有四种不同的行为：(1)只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的生物活性；(2)两种对映体都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活性；(3)两种对映体具有定量上等同的但定性上不同的活

5、性；(4)各对映体具有定量上不同的活性。(S)—普萘洛尔在化疗中用作β—受体阻断药，它比其(R)—异构体的活性高98位。它们可能有不同的味道，不同的气味，最重要的是各对映体可能表现出不相同的生理行为。(R)—天冬酰胺有甜味，而天然的(S)—天冬酰胺则是苦的。(S)—(+)—香芹酮有芫荽的香味，而其(R)—异构体则有留兰香的香味。这是因为人的嗅觉起决定性作用的受体也是由手性分子构成的，而手性分子在相互作用时要求必须是手性匹配。不少昆虫具有对某种气味的异常敏感性，求偶时释放的性吸引剂有时就是手性物质。舞毒蛾性引诱素是舞毒

6、蛾的性信息素，对映体之一能够吸引雄性果蝇，而它的镜象分子却只能够吸引雌性果蝇。基于以上这些原因，获得对映纯的化合物对于化学的、生物的或药学的应用目的是必要的。服用对映纯药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制，在剂量选择时更有信心，减少与其他药物的相互作用，提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由其对映体引起的可能的副作用。外消旋体的拆分l利用手性化合物成盐后不同的物理性质d-2-甲基丁酸作为香料应用已多年，它具有刺鼻辛辣的羊乳干酪样气味和辛辣的味道，当稀释到低浓度时，则具有

7、令人愉快的水果样味道。同时，因它具有右旋光性，还是手性液晶的重要材料。但是从杂醇油中分离、制备的d-2-甲基丁酸往往纯度不够高，因而影响了它的香气，也限制了它作为液晶原料的使用。常常含有一部分无旋光性的3-甲基丁酸。它们的沸点相近溶解性能相仿，因而用通常方法很难将其分开。用1-麻黄碱与上述二者成盐后再分离的方法。它们的盐在冷水中的溶解度大不相同：d-2-甲基丁酸与1-麻黄碱生成的盐水溶性小，而3-甲基丁酸与1-麻黄碱生成的盐水溶性大。所以可以得到良好的分离效果。l手性衍生化反应后色谱柱分离拆分β-受体阻断剂的柱前手性

8、衍生化试剂已有多种，其中多数是β-受体阻断剂分子中的氨基反应形成氮衍生物，在反相柱上的色谱分离度较差。（R,R）-O，O二乙酰基就是酸酐（DATTAN）可与β-受体阻断剂分子中的羟基反应生成单酯，所形成的非对映异构体衍生物有很好的色谱分离度。而且经色谱拆分后的衍生物可在温和条件下水解为相应的异构体，可制备色谱拆分。以β-受体阻断剂类药物心得安为