基于布比卡因消旋体手性拆分和右旋布比卡因消旋化研究

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1、广西大学硕士学位论文布比卡因消旋体手性拆分和右旋布比卡因消旋化研究姓名：田友维申请学位级别：硕士专业：化学工艺指导教师：杨克迪20100501布比卡因消旋体手性拆分和右旋布比卡因消旋化研究摘要布比卡因(Bupivacaine)，化学名为1一丁基．N-(2，6_--I甲基苯基)．2-哌啶甲酰胺，其盐酸盐是一种长效的酰胺类局部麻醉药，广泛用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉及硬膜外麻醉。研究表明，右旋布比卡因对心肌具有明显的抑制作用，而左旋布比卡因的神经和心血管毒性较低，对子宫血流量及羊膜的压力无明显影响，比右旋布比卡因具有更好的麻醉效果和安全性。

2、本课题探讨了结晶法拆分布比卡因和手性萃取拆分布比卡因的方法和条件，并对右旋布比卡因的消旋方法及工艺条件进行了研究，具体内容如下：建立了左、右旋布比卡因含量的HPLC分析方法。色谱条件：CHROMTECHAGP手性色谱柱(100．00mmx4．0mm，5pm)，流动相为0．02mol’L。磷酸二氢钾缓冲溶液(pH_7．O)／异丙醇(90：10)，流速O．8mL。min一，柱温25℃，检测波长215nm。在此条件下左、右旋布比卡因达到基线分离，满足分析要求。‘采用正交实验考察了异丙醇、D．(．)．酒石酸、盐酸及水用量，以及温度对布比卡因消旋体

3、拆分效果的影响；通过单因素实验对拆分工艺条件进行了优化。优化后的工艺条件为：每克布比卡因消旋体使用4．5mL异丙醇溶解，n(D一(一)一酒石酸)：刀(布比卡因消旋体)=o．25(molLL)，盐酸用量为，2(盐酸)：托(布比卡因消旋体)=0．1(molEL)，反应温度为60"C，反应时间为10min，拆分后左旋布比卡因的纯度达98．7％，收率为90．6％。采用响应面分析法对超声辅助拆分条件进行了优化。得到最佳组合条件为：超声功率307W、异丙醇量为4．66mL／g布比卡因消旋体、反应时间15min，拆分后左旋布比卡因的含量96．4％，收率

4、90．4％。考察了结晶条件对左旋布比卡因的收率和纯度的影响。60。C下，每克左旋布比卡因溶于4．5mL异丙醇中，自然冷却至45"C时，按每毫升异丙醇加入O．005g左布比卡因晶种，进一步冷却至一5"C，恒温90min，左旋布比卡因的收率89．8％，纯度大于99．5％。初步探讨了左、右布比卡因的手性萃取拆分。考察了D．(．)．酒石酸酯及浓度，萃取温度对布比卡因消旋体拆分效果的影响。结果表明，以D．(．)．酒石酸正戊酯为手性萃取剂，浓度为50g‘L。(MTBE为溶剂)，布比卡因的浓度为0．182g'L～，萃取温度10。C，萃取30min后，左

5、、右旋对映体能达到一定程度分离，分离因子为1．36。考察了(R)．(+)．布比卡因消旋化的方法和条件。以消旋产物Oe(S)一(-)-布比卡因的含量为指标，采用乙二醇／水为消旋试剂，通过单因素试验考察消旋试剂用量、消旋温度、反应时间等因素对(R)．(+)．布比卡因消旋效果的影响。以L--醇．水(9：1)为消旋试剂，与(R)．(+)．布比卡因的比例为6：1(v／w)，1406C反应2h，消旋产物中(S)一(．)-布比卡因含量为42．2％。关键词：布比卡因对映体拆分消旋化IISTUDYONTHERESOLUTIONOFBUPIVACAD旺!AN

6、DRACEMIZATIONOF(R)一(+)一BUPIVACAINEABSTRACTBupivacaine，1-Butyl-N-(2，6-dimethylphenyl)一2一piperidinecarboxamide．Bupivacainehydrochlorideisalongeffectlocalanaestheticcurrentlyusedasepidural，infilt-ration，nervousblockingandspinalanaesthetic．Thetaskfocusesontheresolutionofbupiv

7、acaineandtheracemisationof(R)-(+)一bupivacaine．Theresultsareasfollows：ToestablishaHPLCmethodfortheanalysisofbupivacaine．Achiralchromatographiccolumn(CHROMTECHAGP100．00minx4．0mm，5pm)wasemployedwith0．02mol。L～phosphatebuffer(pH=7．O)-isopropanol(90：10)asmobilephase．Theflowrate

8、was0．8mL‘min"1．ThecolumntemperatureWas25。C．Thedetectionwavelengthwas215nna．Undertheseconditions(