α-环己基扁桃酸及α-环己基扁桃酸甲酯在羟丙基-β-环糊精上的手性识别机理研究

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1、浙江工业大学硕士学位论文α--环己基扁桃酸及α--环己基扁桃酸甲酯在羟丙基--β--环糊精上的手性识别机理研究姓名：苏燕慧申请学位级别：硕士专业：药物分析学指导教师：施介华201204浙江工业大学药学院2012年硕士论文0【-环己基扁桃酸及仅一环己基扁桃酸甲酯在羟丙基．131．环糊精上的手性识别机理研究摘要本论文应用实验与理论相结合的方法，即高效液相色谱与分子模拟相结合的方法，研究了仅．环己基扁桃酸和0【．环己基扁桃酸甲酯对映异构体在羟丙基．p．环糊精上的手性识别机理。从分子理论水平上阐述了其手性识别作用的本质，了解了手性识别作用在羟丙基．p．环糊精上的作用力及主客体包结物的空间构象等。采用

2、高效液相色谱法在ODS3普通色谱柱上，以羟丙基．p．环糊精为手性选择剂成功分离了仅．环己基扁桃酸(CHMA)和0【．环己基扁桃酸甲酯(MCHMA)对映异构体。考察了环糊精种类，环糊精浓度，流动相中有机改性剂甲醇比例，pH及柱温对分离效果的影响。同时，通过两对映异构体分离过程中的热力学参数的计算，探讨了光学异构体分离过程中的驱动力和手性识别机理。结果表明在CHMA和MCHMA在羟丙基．p．环糊精上的分离过程主要是一个焓驱动过程。另外，运用autodock对接方法成功模拟研究了洳环己基扁桃酸和弘环己基扁桃酸甲酯与羟丙基．p-环糊精(HP—p．CD)的主客体相互作用，探讨了俾／s)一CHMA和僻／

3、s)一MCHMA对映体在HP-p-CD上的手性识别机理。研究结果表明，HP．B．CD对(PJS)．CHMA的手性识别作用强于(e／S)．MCHMA，且(回-CHMA和僻)．MCHMA与HP-p-CD间的结合能浙江工业大学药学院2012年硕士论文量低，相互作用更强，结合物稳定性更强。故，autodock对接所得结果与实验结果一致。采用分层计算方法ONIOM(B3LYP／6．31G+(d)：B3LYP／6．31G)对半柔性autodock对接方法得到的最稳定的㈣$．CHMA-HP．p-CD结合物做了进一步的研究。结果表明，ONIOM方法计算后，结果表明(S)．CHMA与环糊精空腔的体积匹配更佳，

4、且(S)．CHMA中的手性碳C宰与葡萄糖单元的2．，3．位手性碳之间紧密程度更强。且结合前后主客体分子的构象均发生明显改变。另外，为了节省计算成本，在采用ONIOM方法对MCHMA-HP．p．CD结合物进行几何优化时，高层分别采用不同基组的DFT算法来研究主客体相互作用。结果表明，随着计算精度增加，包结物的构象趋于稳定，B3LYP／6．31G：PM3和B3LYP／6．31G+：PM3计算水平下得到的结合物的构象基本保持一致。证明了利用ONIOM方法使模拟计算能省时又保证精度的可行性。最后，为了能更好地解释(R／$．CHMA和(R／$．MCHMA在HP．p．CD上的手性识别机理，采用NBO分析

5、方法对主客体之间的相互作用力进行了深入的探究。研究结果表明氢键作用、疏水作用以及电荷转移作用都对但／s)一CHMA和(R／s)一MCHMA在HP-p-CD上的手性识别起了关键作用。关键词：洳环己基扁桃酸，a一环己基扁桃酸甲酯，羟丙基·p-环糊精，Autodock，ONIOM，NBO浙江工业大学药学院2012年硕士论文StudyontheChiralRecognitionMechanismof仅一CyclohexylmandelicacidandMethyl仅-CyclohexylmandelateonHydroxypropyl—p—CyclodextrinABSTRACTInthisthes

6、is，thedeeperstudiesonthechiralrecognitionmechanismofa-cyclohexylmandelicacid(CHMA)andmethyla—cyclohexylmandelate(MCHMA)enatiomersonhydroxypropyl·-pcyclodextrin(He·-p-CD)chiralselectorwerecarriedoutbyexperimentalandtheoreticalmethods．Highperformanceliquidchromatography(HPLC)andmolecularmodelingmetho

7、dwereadopted．ThenatureofchiralrecognitionwasilhstratedatthemolecularlevelinordertounderstandtheforcesofchiralrecognitiononHP-IB-CDandthestructureofcomplexs．CHMAandMCHMAenatiomersweresuccessfullyseparatedona