负性共刺激分子b7-h1、b7-h3、b7-h4在结直肠癌演变过程中的表达规律及临床意义

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3、中的表达规律及临床意义中文摘要结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是人类最常见的癌症之一，随着我国生活水平的提高，饮食结构的改变，结直肠癌的发病率迅速增长，经济发达地区发病率已接近西方发达国家(居恶性肿瘤第二位)。结直肠癌的发生呈现出从正常组织，经过息肉、腺瘤、高级别瘤变等病变缓慢发展至癌的漫长过程。在此过程中，肿瘤细胞突破机体的免疫清除及免疫平衡阶段发展至肿瘤，从而逃避机体的免疫监视，肿瘤微环境中免疫细胞的浸润、免疫因子的产生及其与肿瘤细胞的相互作用，发挥了极其重要的作用，而T细胞介导

4、的免疫应答是抗肿瘤免疫的基础，因此，T细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能决定了机体对肿瘤免疫监视的结果。T细胞的有效活化和功能介导需要双重信号的协同作用：一是抗原肽—MHC复合物，由T细胞抗原受体(TCR)识别；二是共刺激信号，由抗原提呈细胞(APC)用于介导和／或调节T细胞应答的B7家族共刺激分子和其他共刺激分子提供。业已表明肿瘤微环境负性共刺激分子的表达，参与肿瘤免疫逃逸过程，是构成肿瘤微环境的重要因素。近年发现的B7家族的一系列新成员在肿瘤中异常表达，是介导肿瘤免疫逃逸的关键因子，因此，B7家族负性共

5、刺激分子成为肿瘤免疫领域研究的热点。B7家族分子的主要成员有B7．1、B7．2、B7．DC、B7．H1、B7．H2、B7．H3和B7．H4。这些共刺激分子不仅提供促进T细胞增殖、分化和分泌细胞因子的正性信号，同时还通过提供负性信号来限制、终止和／或减弱T细胞免疫应答。B7．H1、B7．H3和B7．H4是相继发现的3个主要的负性B7家族新成员，它们分别与表达在活化T细胞的受体相互作用，介导负性信号调节T细胞的活化和增殖。这3种负性共刺激分子的mRNA和蛋白表达方面表现出高度相似性，即mRNA均广泛表达于肠

6、、胃、肺和肾等多种非淋巴组织，而蛋白在这些正常外周组织中不表达，但异常表达在多种恶性肿瘤组织，如胃癌、肺癌、肾细胞癌和前列腺癌等。既往研究主要分析负性B7家族中某一个分子在肿瘤特定阶段表达，而在肿瘤发展演进不同阶段的表达规律至今尚待解决，此外这些分子在肿瘤微环境中表达受何种因素中文摘要负性共刺激分子B7．HI、B7．H3、B7-H4在结直肠癌演变过程中的临床意义及调节机制调节也待探讨。B7．H1、B7．H3矛DB7．H4在肿瘤细胞和免疫细胞上的表达均受到微环境细胞因子调节，与不同阶段肿瘤微环境改变有关，

7、可能各自具体的调控机制各不相同，也可能存在相互作用的网络。鉴此，本论文分析了结直肠癌发生、发展相应阶段微环境中B7．H1、B7．H3或B7．H4的表达规律、表达细胞和表达部位，继而对其可能的调节机制作初步探讨。本研究对阐明这些负性共刺激分子在结直肠癌不同阶段表达对肿瘤免疫逃逸的作用机制具有重要的价值，为结直肠癌的早期诊断及靶向治疗，提供新的干预策略。第一部分负性共刺激分子B7．H1、B7．H3、B7．H4在结直肠癌演变过程中的表达模式【目的】检测人结直肠癌演变过程中各阶段病变组织中共刺激分子B7．H1、

8、B7．H3、B7．H4的表达，探讨其在结直肠癌演变不同阶段中的表达模式。【方法】收集结直肠癌演变过程中的各阶段病变组织，包括息肉、腺瘤、高级别瘤变和肠癌组织。其中肠癌手术切除的组织98例、息肉30例、腺瘤30例、高级别瘤变25例；分别通过免疫组织化学染色方法及激光共聚焦显微镜，分析B7一H1、B7．H3、B7．H4分子在结直肠各阶段病变组织中的表达模式，探讨其表达的潜在价值。【结果】免疫组化结果显示，30例息肉、30例腺瘤、25例高级别瘤变