原发性高血压和trnagln等7个线粒体trna基因变异相关性的研究

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1、温州医学院硕士学位论文原发性高血压与删妒等7个线粒体tRNA基因变异的相关性研究中文摘要原发性高血压(Essentialhypertension,EH)是面临全球的公共健康问题，是严重威胁公众健康头号杀手—一厶血管疾病的首位危险因素，其患病率有逐年增高的趋势。高血压的高发病率、高致残率及高死亡率足以引起人们对其防治研究的重视，令人遗憾的是原发性高血压的发病机理至今尚未完全弄清，仍严重危害着人们的健康和生命。致病机制的研究成了高血压预防、诊断和治疗的首要攻关问题。研究发现，高血压是环境和遗传因素共同作用的结果，就遗传因素而言可能是由单基因或多基因引起。既往的研究和临床发现高血压有明显的家族史，其

2、中一些具有典型的母系遗传特征，而且也有研究发现线粒体相关疾病往往同时伴有血压升高，这提示我们线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)突变可能是原发性高血压的分子致病机制之一。tRNA基因突变是线粒体相关疾病的研究热点之一，有越来越多的研究证实其与原发性高血压相关。为了进一步明确母系遗传原发性高血压的分子致病机制，本研究以温州地区848例原发性高血压患者为研究对象，选取人类线粒体22个tRNA基因中的7个即tRNAvhe、氓NALu删、氓NA曲、tRNATrp、Ⅱ斟A胁、tRNACY"和tRNA'r耵进行了突变筛查分析。初步了解了温州地区7个tRNA基因突变频谱和频率；通过变

3、异位点评估，筛选出了14个具有重大功能效应，能使tRNA结构功能发生改变，导致线粒体功能障碍，从而引起或加剧高血压表型表现的线粒体tRNA基因突变。对2个携带高血压相关线粒体A4401G突变和3个携带tRNAcbT4363C突变的母系遗传高血压家系的临床资料和分子遗传学特征进行了调查分析。目的是全面系统的探讨线粒体tRNA基因突变与原发性高血压的关系，确定新的遗传标志物和预警靶点，为我国高风险人群高血压病的分子诊断提供理论依据，对阐明原发性高血压的发病机制具有重要的学术价值及临床意义，为我国高血压病的早期诊断和干预提供理论依据和技术支持。本研究包括以下三个部分：3温州医学院硕士学位论文第一部分

4、研究对象资料的收集和7个线粒体tRNA基因突变的筛查此部分研究的主要目的是建立一个含原发性高血压患者血液、DNA和永生细胞系的样本库以及包含DNA测序结果、临床资料和家系资料的资料库，由此建立温州地区原发性高血压患者的遗传资源库。开展高血压相关的线粒体tRNA基因突变筛查，绘制温州地区原发性高血压患者tRNA基因的突变频谱。本研究首先建立了原发性高血压遗传资源的收集和保存系统；根据国际标准采集临床资料、血液样品并对部分家系建立了永生细胞系。截止到2010年12月，本研究共收集到原发性高血压患者848例，同地区正常对照254例，样本来源于温州医学院附属第一医院。本研究对所收集的1102例标本分别

5、进行了线粒体tRNAPhe、tRNAU即JUt)、tRNAcan、tRNATIP、诹NAAm、tRNAc"和tRNA啊7个基因的突变筛查。患者组中有116例发生了tRNA基因突变，概率为13．8％：正常对照组中有19例发生了tRNA基因突变，概率为7．5％；研究检测到tRNA基因变异位点35个，其中20个位点未见报道，25个位点只出现在患者组中，9个位点在患者和正常对照两组中都有，仅有1个位点只出现于正常对照。本研究评估了线粒体tRNA基因各突变位点与高血压的相关性；明确了温州地区7个线粒体tRNA基因各突变位点的发生频率；绘制了温州地区原发性高血压人群7个线粒体tRNA基因的突变频谱。此外，

6、通过对各个突变位点进行评估，筛选出了14个可能对原发性高血压存在潜在影响的线粒体tRHA基因突变位点，为进一步的家系调查和功能研究打下基础。在本研究中发现了2个携带线粒体A4401G突变和3个携带tRNAGtnT4363C突变的原发性高血压患者，并对其进行了家系调查、临床和分子遗传学特征分析。第二和第三部分工作就是在此基础上开展起来的。此研究结果为原发性高血压的分子诊断提供方法和依据，为药物基因组学的研究提供分子基础和平台，为我国高血压的早诊断、早预防和特异性治疗提供理论依据。第二部分两个同时携带A4401G和tRNAcysG5821A突变的原发性高血压家系的临床特点及分子遗传学特征tRNA功

7、能障碍可由氓NA基因突变本身或转录后的剪接加工异常引起，它所导致的线粒体蛋白合成效率降低和呼吸链功能缺陷，与疾病的发生相关。A4401G突变是能导致蝴功能障碍并与原发性高血压相关的线粒体基因突变。此部分对2个携带线粒体A4401G突变，具有典型母系遗传特征的原发性高血压家系的临床和分子遗传学特征进行了分析。结果显示：这2个家系共有母系成员15位，其中8人患有原发性高血压，外显率分别为50％和36．