原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压

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1、原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压王士雯院士发生发展中的作用原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关心肌肥厚脑出血肾脏损伤2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年相比，患病率上升了31%我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种

2、后天因素如：血压调节异常RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所致目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中绝大多数是核基因血压调节机制候选基因肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素原;血管紧张素转(RAAS)换酶基因;肾素基因；醛固酮合成酶基因；血管紧张素II受体I儿茶酚胺/肾上腺素系统肾上腺受体;G蛋白3亚单位基因；儿茶酚胺合成酶基因内皮细胞功能一氧化氮合酶基因；1内收蛋白细胞代谢胰岛素受体；高密度脂蛋白受体既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系遗传发生率高于父系遗传，人们逐

3、渐开始关注线粒体基因(MitochondrialDNA,mtDNA)在原发性高血压发病中的作用mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生中起着重要的作用mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发生和发展密切相关既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突变可能影响血压的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到

4、线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30人，远高于非母系成员，进

5、一步分析发现mtDNAtRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可能与EH的发生相关WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响(A)收缩压；(B)舒张压代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。Schwartzetal.AmJHypertens(2004)

6、17,629–635我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区近期我们实验室对约2000名中国人EH患者进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者血压异常可能与mtDNA突变有关EH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者相比具有显著的统计学差异成员血压正常者高血压

7、者合计母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合计7727104EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)II60.26.2175.515.080.011.5III46.35.8137.216.490.610.1IV23.32.9127.118.287.911.5V-100.05.066.72.9EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二