原发性高血压病患者全线粒体基因变异扫描分析研究

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1、中国人民解放军军医进修学院博士学位论文原发性高血压病患者全线粒体基因变异扫描分析研究姓名：刘玲玲申请学位级别：博士专业：老年病学指导教师：王士雯2003.6.1腺发性高l札胜璃忠肯伞线粒体堪W变异手f描分析研究原发性高血压病患者全线粒体基因变异扫描分析研究摘要原发性高血压病是一种常见的心血管疾病，发病率高达20％以上，因并发脑中帆、各种类型的心脏病及晚期肾脏疾病而死亡率极高。在大部分患者，原发性高姐瓜的发病机制目前仍不十分明确，但清楚的是遗传及环境等多因素的相互作用与高1{Ⅱ压的发病有关，其中遗传因素对血压范围波动的影响可达30～50％。目前关于高饰胍病遗

2、传基因的研究着重于核基因组中可疑致病基因及遗传标志的评估，线粒体綦因(mtDNA)突变在高血压发病中的作用仍是一个新的研究领域。为了探讨IntDNA变异与原发性高血压病的关系，评估高血压病患者mtDNA变化，以及mtDNA突变是否可能作为高血压病易感的遗传标志，我们对高血压病患者及正常m压人群的全mtDNA变异情况进行了对比研究。在本研究中包括正常血压人群及原发性高血压病患者各20例，提取外周血液DNA，采用32对交叉重叠引物，PcR扩增全长线粒体16．6kb基因。应用时相温度梯度凝胶电泳法对所有扩增DNA片段的突变情况进行筛选，然后通过直接测序明确mtD

3、NA突变。分析突变的类型、发生频率、密度，进化保留情况，重建mtDNA邻接关系结构树，并对mtDNA大范围的缺失突变及12个区域的微卫星状态进行检测。研究发现：(1)高血压病患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组(p

4、区。(3)高血压病患者152T->C基因突变明显高于正常血压组，可能为高血压易感发病的高风险位点。其它潜在高风险位点包括：143G、12705c、16311C等。(4)高血压病患者在npl6184～16193的线粒体基因微卫星处于4：稳定状态。(5)通过对mtDNA高变D环区的邻接关系树重建分析发现部分高血月j病患者具有家族群集趋势，突变频率、错义突变远远高于其它高血压病患者及。i一军医进修学院博}：学位论义一中文摘要

5、F常血压人群(pT、247G．>A等突变可能是此家族高血压病的遗传特征。(6)本研究所有样本中未

6、发现有常见缺失(4977bp)突变及其它大范围的缺失突变。本研究表明高血压病患者较正常血压人群具有更高的mtDNA变异密度、碱基颠换率及错义突变率，部分高血压病患者具有家族群集趋势，提示mtDNA的变异可能参与了高血压的发病过程，并可能通过血管内皮细胞活性氧物质异常产生，导致血管内皮功能的失调，而在高血压发病的病理生理过程中发挥重要的作用。关键词：线粒体基因、突变、高血压病、遗传腺发州：t向I『【L烁璃患肯伞线粒体早㈨变异}『描分析训究C()MPREHENSlVESCANNING0FTHEENTIREMIToCHONDRIALDNAMUTATl0NSINP

7、ATIENTSWlTHESSENTl0ALHYPERTENSl0NABS‘l。RACJEssentialhypertension(EHT)isoneofthemostcommoncardioVasculardiseaseswithhi曲incidence(>20％)a11dmortalityresultingfromstmke，myocardialinfhction，congestiVeheartfhilureandend-stagerenaidisease．Thepathogenesisofhypertensionremainsunknowninthev

8、astmajoritysubjects．ItislikelythattheinteractionsofpoIygenicdisordersandenvim帆entaIfactorsareresponsibJeforhypertension．EstimatesofgeneticcontributiontothevariaMlityofbloodpressurerangf幻m30to50％．Studiestoidemi母”hypenension”geneshavefocusedontheassessmentofmarkersandcandidategenesi

9、nthenucleargenome．Whatrolethatmit