基于虚拟心脏的短QT综合征建模与分析

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1、博士学位论文基于虚拟心脏的短QT综合征建模与分析MODELLINGANDANALYSISOFTHESHORTQTSYNDROMEBASEDONVIRTUALHEART罗存金哈尔滨工业大学2017年12月国内图书分类号：TP391.9学校代码：10213国际图书分类号：681.5.004密级：公开工学博士学位论文基于虚拟心脏的短QT综合征建模与分析博士研究生：罗存金导师：王宽全教授申请学位：工学博士学科：计算机应用技术所在单位：计算机科学与技术学院答辩日期：2017年12月授予学位单位：哈尔滨工业大学Classi

2、fiedIndex:TP391.9U.D.C:681.5.004DissertationfortheDoctoralDegreeinEngineeringMODELLINGANDANALYSISOFTHESHORTQTSYNDROMEBASEDONVIRTUALHEARTCandidate：LuoCunjinSupervisor：Prof.WangKuanquanAcademicDegreeAppliedfor：DoctorofEngineeringSpeciality：ComputerApplicationT

3、echnologyAffiliation：SchoolofComputerScienceandTechnologyDateofDefence：December,2017Degree-Conferring-Institution：HarbinInstituteofTechnology摘要摘要心脏是人体的重要器官，近年来心脏病的研究取得了长足的发展，但是人们对心脏更深层次上的认识以及心脏病预防和治疗远没有达到理想地步。因此，为了更深入地研究目前仅靠生理实验手段无法有效解释的基因变异导致短QT综合征（shortQTs

4、yndrome，SQTS）并诱发恶性心律失常的问题，本文利用计算机技术，建立虚拟心脏多尺度电生理模型，从微观心肌细胞到宏观心脏组织不同层级上开展研究，系统阐明基因变异导致SQTS并诱发恶性心律失常的发病机制以及建立药物筛选模型，筛选出特效药。本文的主要内容如下：首先，对基因变异导致SQTS并诱发恶性心律失常的发病机制进行了研究。基于基因变异、离子通道功能特性改变和临床心电图等相关生理实验数据，建立亚细胞和细胞级、跨壁纤维和组织级、三维器官级等多尺度人的心室SQTS病理模型，并基于各层级的生理特征指标，提出一种新

5、的研究SQTS发病机制的定量分析方法。通过比对仿真数据和临床生理实验数据，揭示基因变异导致SQTS并诱发恶性心律失常的深层次原因，即由突变引起的钾电流增强导致心室细胞复极加快、动作电位时程和有效不应期缩短、心电图QT间期缩短和T波波形改变、易感窗增大、折返波更易被激发且持续时间延长、SQTS致心源性猝死的可能性增加。其次，对SQTS诱发室颤并维持电兴奋波高速传导的原因进行了研究。基于人的心室细胞模型和人的浦肯野氏纤维细胞模型，建立了人的浦肯野氏纤维-心室复合电传导系统模型。利用此模型探索SQTS诱发室颤的新的发

6、病机制，验证了多子波的高速折返是室颤发生并维持的原因。仿真结果表明，当心跳频率加速到一定程度时，由于SQTS情况下动作电位时程和有效不应期的缩短，使得电兴奋波顺利地高速传导，这为SQTS患者产生持续地折返性心律失常这一临床现象提供理论解释。接着，对心肌组织固有的空间异质性（中间层细胞岛状分布）进行了研究。基于心肌组织光学成像数据，建立了心肌组织中间层岛状分布的人的心室组织模型。通过计算正常情况、SQTS情况下的电兴奋波传导以及相应的心电图，结果验证了心室壁是由心内膜细胞、中间层细胞以及心外膜细胞等三种类型的细胞

7、组成的，以及验证了中间层心肌细胞呈现岛状分布的特点。与正常生理数据相比，在SQTS情况下岛状分布的心室组织更容易激发出折返波和维持折返，这说明了心肌组织固有的空间异质性增加了SQTS诱发恶性心律失常的风险。最后，对治疗SQTS的特效药进行了筛选。建立了药物作用集成模型，即通-I-哈尔滨工业大学工学博士学位论文过计算药物阻断各个离子通道的比例进行集成，并定义了药物作用集成过程。仿真结果表明：（1）在已知临床药物胺碘酮和奎宁丁治疗效果的基础上，通过考察给药后虚拟心脏各层级指标和正常生理指标的相似性程度，并仿真出胺碘

8、酮和奎宁丁治疗SQT1分型的动态过程，进一步验证了药物作用集成建模方法的正确性；（2）预测了抗疟药氯奎是治疗SQT3分型特效药的可能性，为今后的临床试验打下理论基础。本研究成果为SQTS患者的临床诊断和治疗以及抗心律失常药物筛选提供前期理论依据，建立的多尺度虚拟心脏模型及药物作用集成模型对于理解更普遍意义紊乱状态的心律失常和药物筛选也有很大价值。关键词：生物计算；虚拟心脏；短QT综合征