自噬在cd133+肝癌干细胞耐受缺氧缺营养肿瘤微环境中的作用及机制研究

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1、第二军医大学硕士学位论文自噬在CDl33+,EJT癌干细胞耐受缺氧缺营养肿瘤微环境中的作用及机制研究AutophagycontributestothesurvivalofCD133+livercancerstemcellsinthehypoxicandnutrient--deprivedtumormicroenvironment研究生姓名：宋玉姣学号20101382指导老师：卫立辛教授第二军医大学东方肝胆外科医院学科专业：学位类型：答辩日期：肿瘤学临床医学专业学位2013年5月二0一三年五月上海★第二军医大学★东方肝胆外科医院独创性声明本人声明所呈交的学

2、位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作，除了文中特别加以标注和感谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本人承担本声明的法律责任。学位论文作者签名：狠坎●签名日期：勿『乡够月2乡日学位论文使用授权书声明本人完全了解第二军医大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机关送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权第二军医大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(

3、保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：第五投签字日期：加乃年岁月2；日导师签名：签字日期：乡日目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯0l缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯09参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14第一部分在缺氧缺营养的肿瘤微环境中CDl33+和CDl33一肝癌细胞的耐受能力差异的观察⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18一、材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯19二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24三、讨论⋯⋯⋯⋯

4、··⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·30参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32第二部分自噬在CDl33+肝癌干细胞耐受缺氧缺营养肿瘤微环境中的作用及机制研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯34一、材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯51三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯59参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62第三部分自噬对CDl33+肝癌干细胞在缺氧缺营养肿瘤微环境中自我更新及成瘤作用

5、的研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64一、材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯65二、结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯68三、讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯74小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯75附录一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯78附录二⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯80综j苤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯84在读期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

6、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯95致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯96自噬对CDl33+肝癌肿瘤干细胞在缺血缺氧营养肿瘤微环境中生存的作用及机制研究摘要肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，易转移、复发，严重危害人类生命健康。近年来对肝癌的临床研究虽然有所深入，但现有肝癌治疗方法的效果仍欠佳。对于不能手术的中晚期肝癌患者一般会采用化疗，通过现有已知的化疗机制未能有效地杀伤肝癌中的肿瘤干细胞可能是肝癌化疗效果差，复发率高，预后不良的根源所在。除此之外，还有放射治疗、免疫治疗以及姑息性治疗等措施和手段。即便有这么多的治疗手段，肝癌的整

7、体治疗效果也并不令人满意，因此寻找新的有效的治疗方法十分必要。与普通肿瘤细胞相比，肿瘤干细胞表现出抗凋亡和极强的耐药性等特点。越来越多的证据表明肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展、转移复发及放化疗抵抗密切相关。肝癌是一种高代谢的肿瘤，耗氧量高于正常组织，并且肿瘤内血管结构和功能的异常可致肿瘤细胞氧供减少，故肝癌组织处于低氧的肿瘤微环境。在肝癌的发生发展过程中，血管生成的速度不能满足肿瘤对血供的需要，因此肿瘤细胞处于缺营养的状态。肿瘤干细胞要具有突破缺血缺营养的能力才能得以存活以致进一步形成肿瘤。因此，我们有必要深入研究肝癌干细胞适应缺血缺营养肿瘤微环境形成肝癌的

8、具体机制，并为肝癌有效的临床治疗提供理论依据。自噬是近年来广受关注的一种细胞的应