纳米银调控自噬在肿瘤治疗中的作用及初步机制研究

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1、中圈绅誊敢求大誊博士学位论又万方数据纳米银调控自噬在肿瘤治疗中的作用及初步机制研究作者姓名：学科专业：导师姓名：完成时间：林俊细胞生物学温龙平教授二O一四年十月四日万方数据

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3、IIIIIIIIIIIUllIIUIY2698066Un；it、lofScienandTl；hnologyofChinanOtclenceandechnoloqvlAdissertationfordoctor’SdegreeSilvernanOpartiCleSinducedautophagyintumortherapyand

4、impliedmechanismAuthor’SName：；pecialityspec]altty：：Supervisor：’’⋯o●oFmishedtime：JunLinCellbiology一_Prof．LongpingWenOctober4m，2014万方数据中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除己特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作了明

5、确的说明。作者签名：症盘兰笪签字日期：阳f牛II．弓中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。蚣开口保密(——年)作者签名：鑫

6、盎互笺导师签名：签字日期：f荡一钆2>V2,oI午．I『．弓万方数据摘要作为目前被应用得最为广泛的纳米材料，纳米银在光学、电学、力学、磁学、催化、生物学等方面都展示了良好的应用前景。由于具有抗细菌、抗真菌、抗病毒、消炎等特性，纳米银在医学领域的应用也引起了广泛的关注。同时，目前有很多报道显示纳米银可以在癌细胞里面导致很多生物学效应，比如氧化应激、DNA损伤、凋亡、坏死。自噬是细胞内一种溶酶体依赖的细胞内物质进行周转的机制，对生物体正常状态的维持至关重要。多种纳米颗粒都被证明可以诱导细胞自噬，比如上转

7、换发光材料、C60、金纳米颗粒、量子点，并且这种自噬在大多数情况下是促进细胞死亡的。而纳米银是否能引起细胞自噬，以及其可能引起的自噬对细胞命运有怎样的影响都未见报道。这里我们发现纳米银可以通过激活Ptdlns3K信号通路引起癌细胞内自噬。并且纳米银引起细胞自噬是通过促进上游自噬体的形成，而非通过阻断下游自噬体的降解或造成溶酶体的功能损坏，这就表明纳米银引起了完整的细胞自噬。由于纳米银具有很大的癌细胞毒性，并且已经被证实对道尔顿淋巴腹水瘤、黑色素瘤有很好的治疗效果，另外，纳米银还可以抑制肿瘤血管的生成

8、，所以有潜能被用于抗肿瘤治疗。我们进一步对纳米银引起的自噬在抗肿瘤过程中所起的作用进行了探究。实验发现无论通过自噬抑制剂wortmannin或者bafilomycinAI处理细胞，还是通过转染ATG5siRNA来减弱细胞内自噬水平，都会进一步增加纳米银处理导致的细胞死亡。这就表明纳米银引起的自噬可能起着保护癌细胞生存的作用。目前已经报道的大多数无机纳米颗粒引起的细胞自噬都是促进细胞死亡的，所以纳米银引起的自噬属于“少数”的那一类。这也暗示我们可以将自噬抑制剂与纳米银联用，以取得更好的抗肿瘤效果。因此

9、，我们用B16黑色素瘤荷瘤鼠开展了实验，结果表明自噬抑制剂wortmannin可以显著增强纳米银对B16黑色素瘤的抑制效果。由于纳米银引起的为保护性的细胞自噬，我们接下来对纳米银导致保护性自噬的机制进行了进一步探究。我们发现纳米银可以引起一个调控自噬非常重要的转录因子一一TFEB进核，TFEB进核后可以调节一系列自噬以及溶酶体生成相关的基因表达。但是纳米银引起TFEB进核的机制不同于现在已经报道的机制，我们正在寻找一个新的机制来解释我们观察到的现象。另外，由于金铜合金和量子点也能导致TFEB进核，很

10、巧的是量子点和氧化铜都已经被报道可以引起细胞内保护性自噬，所以我们推测TFEB进核可能是纳米材料引起保护性自噬很重要万方数据摘要的一个机制。我们的研究证实了纳米银的一个新的生物学效应一一引起细胞保护性自噬。我们还发现抑制自噬可能是一个有用的增强纳米银抗肿瘤治疗效果的方案。另外，我们有希望进一步阐明纳米材料引起保护性自噬的机制。关键词：银纳米颗粒自噬白噬抑制剂肿瘤治疗转录因子EB万方数据ABSTRACTAsthemostwildlybeusednanomaterials