胰岛素受体胰岛素样生长因子受体激活诱导her-2阳性胃癌细胞对拉帕替尼的耐药

《胰岛素受体胰岛素样生长因子受体激活诱导her-2阳性胃癌细胞对拉帕替尼的耐药》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、万方数据博士论文复旦大学博士研究生毕业论文胰岛素受体／胰岛素样生长因子受体激活诱导HER一2阳性胃癌细胞对拉帕替尼的耐药InSU]‘nreceptor／insulin—likerowthfactor1rece]torlnsu1nreceptor／1nsu1n1egrowthacor1receptOr上一pathwayconfersresistanceoflapatinibinHER——2positivegastriccancercelllines指导教师：上海医学院刘恋肿瘤学李进教授导师组成员：郭伟剑教授

2、朱晓东副教授系名业院姓专万方数据博士论文二零一三年四月一令一二年四月目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯l英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3正文前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5日U舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯b材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1l结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5l在校期间发表的论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯71致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯72论文声明⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73万方数据博士论文中文摘要胰岛素受体／胰岛素样生长因子受体激活诱导HER-2阳性胃癌细胞对拉帕替尼的耐药中文摘要背景：HER一2基因扩增

4、或过表达见于20％的胃癌。针对HER一2的靶向治疗不但在乳腺癌获得了成功，在胃癌也开展了一系列的临床研究。例如抗HER一2的曲妥珠单抗在晚期胃癌中的III期临床试验获得成功，证明在胃癌中靶向HER-2治疗具有良好的临床应用前景。拉帕替尼是一个靶向HER-2和EGFR的双靶点小分子抑制剂，在晚期胃癌的I工期试验中，证实能明显延长HER-2]IB性病人的生存时间。但是，III期临床试验虽然有延长生存的趋势，但没有统计学差异的显著性。在获得疾病控制患者中，部分又很快进展。因此，探索原发耐药和获得性耐药是提高拉帕

5、替尼疗效和个体化治疗的重要参考。既往许多证据表明，酪氨酸激酶受体旁通路激活引起下游P13K／AKT／mTOR或Ras／Raf／MAPK通路激活可导致靶向HER一2的治疗耐药。本课题在高通量慢病毒筛选的基础上，从几个可能的耐药相关基因中挑选了胰岛素受体(insulinreceptor，IR)和胰岛素样生长因子1受体(insulin—likegrowthfactor1receptor，IGFIR)进行深入研究，探讨IR和IGFIR在HER一2阳性胃癌细胞对拉帕替尼耐药过程中所起的作用及其机制。方法：N87、S

6、NU216是HER-2阳性的人胃癌细胞系，均对拉帕替尼敏感。siRNA验证IR下调是否增加拉帕替尼在N87和SNU216中的毒性作用。药物协同试验用于验证抑SUHER一2和抑SUIR／IGFlR是否有协同作用。克隆形成试验用于验证胰岛素激活IR可否引起拉帕替尼在N87和SNU216中耐药。WesternBlot用于验证胰岛素激活IR／IGFlR弓I起拉帕替尼耐药的原理。结果：用siRNA下调IR可增强拉帕替尼的抑制作用。同时抑SUHER一2和IR／IGFIR有协同作用。胰岛素可引起两个胃癌细胞系对拉帕替尼

7、耐药，westernblotting表明该耐药效果是由于激活IR／IGFlR，继而激活下游被拉帕替尼抑制的AKT。结论：IR／IGFlR能引起HER一2阳性胃癌细胞对拉帕替尼耐药，机制为激活下游被拉帕替尼抑制的AKT。对胃癌病人进行靶向HER-2的治疗前需要考虑旁通路受体酪氨酸激酶激活可能引起耐药，如果IR／IGFIR表达较高，同时抑制IR／IGFlR可以阻止由于该条通路激活引起的耐药。关键词：胃癌；拉帕替尼；耐药；胰岛素受体；胰岛素样生长因子1受体万方数据博士论文中文摘要中图分类号：R735．72万方数

8、据博士论文英文摘要Insulinreceptor／insulin—likegrowthfactor1receptorpathwayconfersresistanceoflapatinibinHER‘。2positivegastriccancercell1inesAbstractBackground：HER一2amplificationisfoundinapproximately20％ofgastriccancersandiSa