胰岛素样生长因子ⅰ受体与受体后信号转导研究进展

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1、胰岛素样生长因子I受体与受体后信号转导研究进展杨卫东(南京农业大学动物医学院，江苏南京210095)摘要：胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)足M•有促进细胞增殖、分化和抑制细胞凋亡等多种生物活性的生长因子。当IGF-IR与IGF-I结合后，发牛.自身磷酸化反应，活化多种底物，这些欣物的活化启动不同的细胞信号转导通路來行使其生物学功能。本文主要对IGF-IR和它的倍兮转导通路展开综述、关键词：IGF-I;IGF-IR;倍号转导；RAS/RAF/MEK；1'ERK;PI3K/AKT.1957年，Salmanli

2、和Daughudy发现人鼠血淸屮打一种介呆虫长激素的物质，命名力“屯松介导物质”(Somatomcdins)［1后来因其结构和功能类似丁•胰岛索，而被称为胰岛素样生长因子(Insulin-likeGrowthFactor，IGF)、Rinderknecht于1978年首先报道，血淸中的IGF括IGF-I和IGF-IIW种分子，而且主要是ICJF-I。［21IGF-I是生长调节素的一利•，由70个氨基酸的单链多肽组成，分子S为7.5kD，分子中含有3个二硫键、正常机体A主要由肝脏合成，大部分存在于血液中，在体内的表

3、达受到生长激素(GH)的调节。IGF-1主要通过受体IGF-IR介导发挥广泛的1•:物学作用。［3】1胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)IGF-IR广泛表达于多种类型的细胞衣而，仑介导IGF-I和人部分IGF-11的生物学活性，可促进有丝分裂及细胞的増殖分化、抑制细胞凋亡等。［3］1.1IGF-IR的结构IGF-IR是一种跨膜蛋q，属丁•酪鉍酸激酶受体家族。其基因定位；Pl5q25-26,其前体为-•条单链多肽，经剪切加工去除30个氨基酸的倍号肽序列后，肽链被糖基化，并断裂成一条具行706鉍基酸的胞外a亚中.

4、位和626个鉍基酸构成的穿膜3亚中.位。a和P亚中.位通过二硫键形成-个aP半受体，它与另一个aP半受体构成一个完整受体(a2p2)［4］。1.2IGF-IR的功能1.2.1a亚单位位于IGF-IR胞外的部分，足配体(IGF-I和IGF-II)的结合区域，决定配体结合的特异性，H含半胱氨酸(Cys)K足IGF-I的结合位点。1.2.2p亚单位跨膜结构，位于胞内部分含有酪氨酸(Tyr)激酶催化亚单位，能交叉催化相应3亚单位上的磷酸化位点而磷酸化。P亚单位的不同区域川以介异1GF-1R不同的生物学活性，M:屮K100

5、3位的ATP结合位点和酪氨酸激酶活性区域Y1131，Y1135及Y1136对于IGF-IR发挥相应的生物学效应尤为重盟，这些位点的突变可以使IGF-IR完伞丧失其功能［51。1.3IGF-IR的生物学特性1.3.1IGF-IR与细胞增殖、分化IGF-I是一个重要的细胞增殖因子，在细胞周期中，一旦细胞进入0,期，在;H:他生长因子缺乏的情况下，IGF-I可促使细胞增殖周期完成［6］。而IGF-I的活性主要是山IGF-IR介导的，也就足说，IGF-IR在很人程度上决定了细胞增婧状况。Mulligan等［7］用微阵列技

6、术分析IGF-IRmJ*上调有丝分裂素-肝素结合性内皮生长样虫长因子(heparin-bindingepidermalgrowthfactor-1ikegrowthfactor,HB-EGF)而促进有丝分裂。IGF-IR作为细胞生存和增殖因子，在正常个体发冇的各个阶段，包栝卵母细胞阶段及各个器官的发育中起了关键作用［8］。1.3.2IGF-IR与细胞凋亡IGF-I在体外培养的细胞中及体内均有阻止细胞凋亡的作用19b而且细胞表面表达IGF-IR的数最越商,細胞生存率越高lwI。Resnicofl^［91汄为,体内细

7、胞凋亡程度与IGF-IR数景减少有关，在裸鼠中肿瘤的发巾严格依赖丁•细胞逃逸凋亡的数量。IGF-IR数量减少可诱导凋亡。2IGF-IR信号转导通路当IGF-IR句IGF-I结合后，酪氨酸(Tyr)和丝氨酸(Ser)残基发生自身磷酸化反应，IGF-IR的活化可以激活IRS-1(胰岛素受体底物-1)，IRS-2,SHC及PI3K(phosphoinositide3-kinase)等多种底物，这些底物的活化启动了不同的细胞信号转导通路，分別介导有丝分裂、细胞的增殖分化和抑制细胞凋亡等中物学功能。S前公认的主要竹W条细胞

8、倍号转导通路，分别为RAS/RAF/MEK/ERK信号转导通路和I>I3K/AKT倍号转导通路。研究表明IGF-1介导的促有丝分裂作川和细胞増殖、分化主要通过RAS/RAF/MEK/ERK通路完成，而其抗细胞凋亡作用主要经由PI3K/AKT通路实现11132L另外，14-3-3蛋LI介导的RAF-1和线粒体通路在细胞凋亡、生长、増殖屮也发挥着一定的作川。2.1RAS/RA