川陈皮素对实验性脑梗死大鼠脑保护作用及其对p-akt、p-creb、dbnf、bcl-2和claudin-5调节作用的实验研究

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2、定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：诹衫导师签章：目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文川陈皮素对实验性脑梗死大鼠脑保护作用及其对p-Akt、p-CREB、BDNF、Bcl一2和Claudin．5调节作用的实验研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7月lJ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯／材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯．．19多日木⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1y附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．22讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．27结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．29参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．29综述川陈皮素研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．35致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．45个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．46中文摘要川陈皮素对实验性脑梗死

4、大鼠脑保护作用及其对p-Akt、p-CREB、BDNF、Bcl．2和Claudin-5调节作用的实验研究摘要目的：脑血管病是导致人类死亡和后天性残疾的首位原因，其中以缺血性脑血管病最为常见。脑缺血是由供应脑的血液局部减少或完全阻断诱发，但其发病机制十分复杂，主要包括兴奋性谷氨酸毒性、钙超载、氧化应激、一氧化氮生成和细胞炎症反应等，这是一个复杂的相互依存的病理级联反应，最终加速脑梗死缺血半暗带的细胞死亡。尽管静脉内溶栓目前批准用于治疗急性缺血性中风但由于其狭窄的治疗窗和安全问题，其临床应用仍然受到限制。因此，探索新型治疗药物成为当前一个主要的挑战。Akt是一

5、种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇．3羟基激酶(P13．K)下游的关键效应分子。Akt激活后磷酸化CREB的Serl33位点，导致了促存活靶基因的合成，如BDNF和Bcl．2。Akt／CREB信号通路可能是治疗缺血性脑损伤的一个目标。川陈皮素(Hobiletin，NOB)属于多甲氧基黄酮类，主要提取于传统中药陈皮，并且广泛存在于柑橘类水果的果皮中。在传统中医中，陈皮用来缓解胃部不适、呼吸道炎症综合征和癣感染。近代研究显示川陈皮素具有广泛的益于健康的生理作用，除了抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化、降低血糖、肝保护等作用以外，还具有神经营养的作用。但有关川陈皮

6、素在脑梗死急性期的神经保护作用及其机制的研究却很少。本实验成功建立大鼠大脑中动脉闭塞模型，并运用此模型进行：①应用川陈皮素后，观察其对神经功能缺损评分、脑含水量、脑梗死体积的影响，探索其脑保护作用；②应用川陈皮素后，测定缺血组织的P．Akt、p-CREB、BDNF、Bcl．2并lclaudin．5的含量变化，从而探讨川陈皮素脑保护作用的可能机制，为临床治疗提供更为有利的理论依据。方法：采用健康成年雄性Sprague．Dawley大鼠，按照改良的Longa线栓法建立右侧pMCAO动物模型。实验动物随机分为假手术组(Sham)、单梗组(MCAO)、溶剂对照组(

7、Vehicle)、川陈皮素低剂量组(MCAO+NOB10mg／kg，NOB—L)、川I陈皮素高剂量组(MCAO+NOB25mg／kg，中文摘要NOB．H)。药物干预组动物于造模前连续腹腔给药3天，每天1次，造模后立即再给一次药。Sham组和Vehicle组同样方法但给予等容量0．05％吐温一80。术后24小时采用改良的Longa评分法对大鼠进行神经功能缺损评分，评分过后将其断头处死，留取病变侧脑组织采用干湿重法测定脑含水量，用2％的2，3，5，三苯基四唑氮红(triphenyltetrazoliumchloride，TTC)染色法测定脑梗死体积，用免疫组织

8、化学、免疫印记(Westernblot)和逆转录定量聚合酶链反应(