细胞色素p450基因多态性与散发性阿尔茨海默病的相关研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文细胞色素P450基因多态性与散发性阿尔茨海默病的相关研究GenticAssociationbetweenCytochromesP450GenesPolymorphismandSporadicAlzheimer’Sdisease课题来源：国家自然科学基金面上项目(81100945)中国博士后科学基金面上项目(201150M1577)中国博士后科学基金特别资助项目(2012T50900)学位申请人导师姓名专业培养培养所在名称类型层次学院黄牧坤赵树进教授石磊教授药理学学术型硕士研究生

2、学院2013年3月22日广卅硕士学位论文IIIIIIIIIIIIUIY2406505细胞色素P450基因多态性与散发性阿尔茨海默病的相关性研究硕士研究生：黄牧坤指导老师：赵树进教授石磊教授摘要研究目的阿尔茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)，是一种以进展性认知功能障碍和记忆能力损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，也是大脑变性疾病中最常见的疾病，多发于老年人，发病率随年龄的增加而增加。在65岁以上人群中，西方国家约有5％的人罹患此病，85岁以上老年人患病率高达47％～50％，我国在60岁以上人群

3、中AD的患病率为3％～5％。在发达国家，AD己成为继癌症、心血管疾病、中风之后的第四大死因。我国从20世纪90年代起，提前进入人口老龄化的行列，60岁以上的老人己达1．26亿，占全国人口的10％，并以年均3．3％的速度上升。据估计到2025年我国60岁以上老年人将达2．8亿，占全国总人口的18．4％，届时将有1009万的AD患者。AD的病情呈进行性发展，但由于目前尚无特效的治疗药物或方法，患者通常在确诊后的3-9年内不治身亡。随着我国社会老龄化的日趋明显以及人均寿命的不断提高，AD对人类生命健康的威胁日益突出。

4、AD的病理学特征包括，大脑神经细胞外大量p一淀粉样蛋白(p-amyloidprotein，AB)沉积形成的老年斑、皮质神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结、皮质细胞减少、血管淀粉样变性、炎性浸润以及氧化损伤等。有中文摘要关AD发病机制的学说众多，如蛋白异常学说、基因突变学说、突触失活学说、线粒体功能紊乱学说、炎症反应学说、钙平衡失调学说等。但到目前为止，其确切的病因及发病机制尚不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果，是一种多基因相关疾病，具有明显的家族聚集性，遗传因素在其发病中起重要作用。随

5、着分子生物学的迅速发展及人类基因组计划的进行，寻找AD的遗传易感基因并从基因水平阐明其发病机制成为医学研究的热点。大规模筛查AD的遗传易感基因对于开展针对性的人群预防，延缓或防止AD的发生发展具有重要意义。到目前为止，已有一些基因被证实与AD的发病密切相关，如2l号染色体的淀粉样蛋白前体(amyloidprecursorprotein，APP)基因、14号染色体的早老素1基因(presenilin．1，PS一1)和l号染色体的早老素2基因(presenilin一2，PS．2)被认为与早发型家族性AD相关，而载脂

6、蛋白E瞄(ApolipoproteinEe4，APOEe4)被公认为与家族性和散发性AD都相关。最近的研究表明，脑内细胞色素P450酶(cytochromeP450，CYP)及其底物和代谢终产物可能参与了AD等神经退行性疾病的发病过程。CYP为一类亚铁血红素一硫醇盐蛋白的超家族，在哺乳动物中主要存在于微粒体和线粒体中，参与大量的外源性物质(药物、化学毒物、致癌物等)和内源性物质(类固醇激素、维生素D、胆酸等)的代谢过程。在人类大脑，CYP参与的代谢途径中，至少有两条途径的多种内源性物质与AD的发病密切相关。第一

7、条途径是胆固醇代谢及类固醇激素的生成途径。脑是体内胆固醇含量最高的组织，其胆同醇含量占人体总含量的20％，而脑组织本身只占人体质量的2％。胆固醇为合成神经细胞膜所必需，在髓鞘内含量很高，并形成脂质筏，后者是装配B和丫分泌酶及将APP加工为Ap的平台。当酯化胆固醇过多时，膜脂转运减少，可致Ap生成和聚集增多而清除减少，导致AD发生。由于胆固醇不能通过血脑屏障，必须通过CYP46A1将其代谢为24s一羟基胆甾醇才能与外周进行交流，因此，CYP46A1的功能状态直接影响了脑内胆固醇的水平，从而有可能参与了AD的发病过

8、程。另外，胆固醇还可以在CYPl1A1、CYPl7A1、CYPl9A1等一些关键II硕士学位论文酶的作用下，生成一系列与AD密切相关的类固醇激素，如妊娠素可以改善认知障碍，脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)可以促进神经元的存活和分化、同时还具有神经营养和保护作用，雌激素则具有防止神经元的死亡、选择性地增加神经元的可塑性以及减少AB在脑内的沉积等神经保护