(氧化)苦参碱与去甲乌药碱药代动力学特征与代谢机理

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1、南方医科大学2013级硕士学位论文(氧化)苦参碱与去甲乌药碱药代动力学特征与代谢机理ThePharmacokineticsandMetabolismofMatrineOxymatrineandHigenamine课题资助：国家973计划课题(No．2009CB522808)国家自然科学基金重大国际(地区)合作研究项目[No。81120108025]学位申请人导师姓名名称类型层次学院董玲娜刘中秋教授胡明教授唐斓副教授药剂学学术型硕士药学院2013年4月25日广州业养养在专培培所硕士学位论文I[1lllllhlLIIlllLIIIIlUlllllLII

2、IIIIIIILIIIIkllIY2406548(氧化)苦参碱与去甲乌药碱药代动力学特征与代谢机理硕士研究生：董玲娜指导教师：刘中秋教授，胡明教授唐斓副教授摘要一、背景与目的有毒中药的毒性和有效性均可反映为有毒中药的药代动力学特征。从药代动力学的角度，认识有毒中药的毒性特点，并从药物代谢等影响药代动力学特征的关键环节和分子靶点认识有毒中药的安全性和有效性，可为临床合理驾驭有毒中药的毒性提供依据。基于此，本论文主要选择了山豆根有效成分及附子、细辛共同的有效成分为主要研究对象，从药代动力学和代谢关键环节上开展研究工作。山豆根是越南槐(Sophorato

3、nkinensis)的干燥根茎，主要分布在中国的西南部，临床作为一种常用中药用于治疗黄疸，炎症，肿痛。氧化苦参碱(oxymatrine，OMT)与苦参碱(matrine，MT)是山豆根中最主要的有效成分，也是有毒成分，是研究山豆根的代表性化合物，它们具有抗炎，抗肿瘤，抗乙肝病毒的作用。山豆根提取物具有良好的药理活性，同时也具有一定的副作用与肝脏毒性。研究报道关于氧化苦参碱与苦参碱的治疗作用与潜在毒性的讨论较多。科学研究已经证实，氧化苦参碱与苦参碱均是主要的毒性生物碱，其中苦参碱主要有神经毒性的作用。而氧化苦参碱向苦参碱的转化是造成血中氧化苦参碱浓度

4、低与苦参碱浓度高的主要原因，这种转换可以影响氧化苦参碱与苦参碱的疗效与毒性，目前这种转化的机制尚无文献报道。因此，本论文以中文摘要oxymatrine与matrine为目标化合物，研究对比了山豆根提取物与氧化苦参碱纯品药代动力学特征，及氧化苦参碱生物转化的机理。附子、细辛中的主要有效成分之一去甲乌药碱(Higenamine)，具有强心与抗炎的作用，在我国去甲乌药碱现在已经进入II期临床研究。但其安全性评价仍然存在巨大挑战。其中可直接影响去甲乌药碱药动学特征与药效作用的代谢特征缺失。文献报道，新西兰兔静脉给药去甲乌药碱后在尿液中可检测到主要有24～3

5、3％的去甲乌药碱葡萄糖醛酸化结合物，这可能是导致其低生物利用度的原因。因此，我们重点研究了去甲乌药碱的葡萄糖醛酸化代谢。因此，本文的研究目的是(1)以氧化苦参碱与苦参碱为特征性标志物，比较了单独给药氧化苦参碱单体与单独给药山豆根提取物的药动学特征差异，为山豆根的毒性预警和临床应用提供依据；(2)我们猜测造成山豆根提取物与氧化苦参碱单品药动学差异的原因是由于氧化苦参碱在体内向苦参碱的转化，因此进一步研究氧化苦参碱向苦参碱转化的代谢特征与机理；(3)为探寻去甲乌药碱低生物利用度的原因及代谢种属差异对药动学的影响，我们基于药物代谢酶研究去甲乌药碱的葡萄糖

6、醛酸化代谢特征与代谢机理，为临床前研究及临床安全用药提供基本的理论基础。二、方法建立灵敏的UPLC．MS／MS检测方法，检测口服给药山豆根提取物与口服，静脉给药氧化苦参碱纯品大鼠血浆中OMT与MT的浓度，运用winnolin3．3进行数据模拟处理得到药动学参数。运用重组人源化CYP亚酶与化学抑制剂在无氧条件下进行体外微粒体孵育模型及高效液相色谱技术，进行氧化苦参碱代谢机理研究。采用重组人源化UGT亚酶与不同种属的肝微粒体进行体外孵育实验，研究去甲乌药碱的UGT代谢机理。统计学处理：数据用mean士SD来表示。统计软件SPSS13．0．采用统计方法i

7、ndependent．samplesT-test或者One—wayANOVA进行数据分析。三、结果硕士学位论文1．山豆根提取物中苦参碱(matrine)与氧化苦参碱(oxymatrine)的含量测定建立一种灵敏，可靠的HPLC方法测定山豆根提取物中的氧化苦参碱与苦参碱的含量，为确定药动学研究中的给药剂量提供依据。受试样品山豆根提取物中氧化苦参碱的含量为0．60％，苦参碱的含量为0．40％。2．大鼠口服山豆根提取物和OMT单体的药动学特征参数及生物利用度评价建立一种灵敏，可靠，快速的UPLC．MS／MS方法来检测大鼠血浆中的氧化苦参碱与苦参碱的血药浓

8、度。大鼠灌胃或尾静脉给药后，采用后眼眶取血的方法分别完成大鼠口服给药山豆根提取物，口服与静脉给药氧化苦参碱单体的药代动力学