rhoarho激酶与tgf-β1ctgf通路在2型糖尿病大鼠肝脏纤维化中的作用

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2、标注和致谢等内容外，文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：启黎I霞导师签章；f习cy弦J弓年弓月哆日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文RhoA／Rho激酶与TGF．pl／CTGF通路在2型糖尿病大鼠肝脏纤维化中的作用前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯99日lJ吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯18附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯21附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯31参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3l综述RhoA／Rho激酶通路在糖尿病慢性并发症发病中的作用⋯⋯⋯⋯⋯⋯36致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯53中文摘要RhoA／Rho激酶与TGF-B，／CTGF通路在2

4、型糖尿病大鼠肝脏纤维化中的作用摘要目的：糖尿病可以引起多种慢性并发症，糖尿病肝脏损伤，尤其肝纤维化己日益受到学者们的关注。目前糖尿病致肝纤维化的发生机制尚不十分清楚，尚未找到阻止肝纤维化发生、发展的有效药物。本研究的目的就是要阐明RhoA／Rho激酶(ROCK)通路在糖尿病肝纤维化中的作用以及与TGF．pl／CTGF通路的调控关系，探讨糖尿病肝纤维化发生的可能机制，以期为糖尿病肝纤维化的防治提供新的靶点。方法：通过高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素(STZ，30mg／kg，i．p．)一次性腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型，同时设立正常对照组。10w末，行高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验，测定葡萄糖输注率(G

5、in)；经腹主静脉取血检测空腹血糖但BG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)。后将糖尿病大鼠随机分为糖尿病组和法舒地尔干预组(10mg／kg／d，i．p．2／d)，每周测定血糖和体重。24w末，腹主静脉取血测FBG、FINS、TG、TC、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和糖化血红蛋白(HbAlc)。分别留取肝脏组织供HE染色观察肝脏组织形态；Masson染色和羟脯氨酸(HYP)含量测定评估肝脏组织胶原沉积情况和含量；逆转录多聚酶链反应法(RT-PCR)测定转化生长因子TGF．plmRNA、结缔组织生长因子CTGFmRNA表达水平；免疫组织化学方法测定TGF．p

6、1蛋白水平；Westernblot法测定肝脏磷酸化肌球蛋白磷酸酯酶靶点亚单位I(p-MYPTl)蛋白水平，代表ROCK活性。结果：l一般情况对照组大鼠饮水、进食、活动正常，皮毛顺滑、光泽发亮。而糖尿病大鼠则出现明显的多尿、多饮、多食、活动明显减少，毛色晦暗、杂乱，反应迟钝。2体重的变化10w末，糖尿病大鼠体重显著高于对照组(PO．05)。3胰岛素的敏感性10w末，糖尿病大鼠GIR与对照组相比显著降低(5．324-0．83mg／kg．min比

7、11．35+0．79mg／kg．min，P<0．01)。24w末用FBG和FINS计算这三组大鼠的胰岛素抵抗指数(HOMA．IR_FIBG×FINS÷22．5)。糖尿病组和法舒地尔干预组大鼠的HOMA—IR显著高于对照组(117．904-21．20和107．364-21．20分别比15．514-3．65，P<0．01)；糖尿病组和法舒地尔干预组大鼠的HOMA-IR无差异性(117．904-21．2