rhoarho激酶信号通路在2型糖尿病大鼠心肌纤维化中的作用

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2、IIIIIIIIIlitIIIIIIIIII}Y1901129目录中文摘要1英文摘要10英文缩写21研究论文Rho姚。激酶信号通路在2型糖尿病大鼠心肌纤维化中的作用引言．：．22第一部分RhoA／ROCK通路在高糖诱导大鼠心肌成纤维细胞增殖和胶原合成中的作用前言刖吾2424材料与方法25结果34附图37讨论4l小结43参考文献43第二部分高糖诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原合成中RhoA／ROCK通路对JNK和TGF[31／Smad通路的调节作用前言日iJ舌．：．47材料与方法47结果55附图56讨论59小结60参考文献60第三部分RhoA／ROCK通路在2型糖尿病大鼠心肌

3、纤维化中的作用及法舒地尔对心肌的保护效应前言月IJ吞．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．64材料与方法65结果72附图76附表82讨论84小结86参考文献87结论92综述Long—termdiabeticcomplicationscanbeamelioratedbytargetingRho．kinase．‘．．93致谢．．．126个人简历127中文摘要RhoA／Rho激酶信号通路在2型糖尿病大鼠心肌纤维化中的作用摘要糖尿病可出现多种严重并发症，糖尿病心肌病

4、作为糖尿病一种独特的心脏并发症已经得到公认。心肌纤维化是其主要的病理改变之一，是由于心肌成纤维细胞增殖和细胞外基质过度分泌和堆积的结果，最终可导致心力衰竭。抑制成纤维细胞增殖和胶原合成是抑制心肌纤维化的主要作用环节。目前国内对糖尿病心肌病的研究主要集中在形态学改变和细胞因子水平上，对细胞信号转导通路的研究很少。Rho蛋白为小分子鸟苷酸结合蛋白，它起着“分子开关”的作用。Rho激酶(RoCK)属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族成员，是最早发现的RhoA下游效应器。对RhoA／ROCK通路的研究是了解细胞生理病理状态下分子机制的基础。临床已证实RhoA／ROCK信号通路在人类疾病状

5、态如高血压，脑卒中和慢性心力衰竭中起着重要的病理生理作用。目前的研究还发现RhoA／ROCK通路与一些器官如肺、肝、肾慢性纤维化有关。c．Jun氨基末端激酶(ⅢK)通路是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族的重要通路之一，参与调控细胞的增殖、分化与凋亡，是多种细胞胞质信号向核内传递的枢钮，并且在多种生长因子致纤维化过程中有着重要作用。研究证实多种生长因子参与了心肌纤维化的形成，其中转化生长因子Dl(TGFJ31)是最重要的促纤维化生长因子。TGFl31激活受体后，通过磷酸化Smads将胞质信号传递到细胞核内，从而实现对靶基因的调控，参与成纤维细胞的增殖、细胞表型转化和细胞外

6、基质合成等纤维化过程。我们通过体外高糖条件下心肌成纤维细胞培养，确定RhoA／ROCK通路在高糖诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原合成中的作用以及ROCK与JNK及TGFpI／Smad2／3通路的关系，探讨糖尿病心肌纤维化的分子机制。既往国内对糖尿病心肌病的研究主要应用l型糖尿病模型，对2型糖尿病模型的研究较少。2型糖尿病占糖尿病发病率的90％以上，其心血管并发症是糖尿病患者的主要死亡原因。因此，应用2型糖尿病动物模型研究糖尿病心肌病是非常必要的。高脂饮食能够诱导大鼠产生了胰岛素抵抗，而小剂量链尿佐菌素(STZ)可以造成轻度的胰岛素分泌障碍，所以中文摘要高脂饮食结合小剂量STZ一

7、次性腹腔注射建立的2型糖尿病大鼠模型，能更好地模拟人类2型糖尿病的自然病程和代谢特征。我们应用此方法成功地建立了2型糖尿病动物模型，并应用高胰岛素正常血糖嵌夹技术进一步验证胰岛素抵抗的存在。糖尿病心肌纤维化导致了心室舒张和收缩功能失调，最终发生充血性心力衰竭，这与糖尿病病人心血管疾病的高发病率和高病死率密切相关。然而目前还没有更为有效的药物来预防和治疗糖尿病心肌病。这样，更好地了解糖尿病心肌病的发病机制并发展新的治疗药物是非常必要的。法舒地尔是目前唯一一个已经应用于临床的ROCK选择性抑制剂，主要用于治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。它作用于ROCK的激酶区域ATP结合位点上

8、，既可抑制ROCKl也可抑制ROCK2。临床实验显示脑卒中和心绞痛患者应用法舒地尔后获益。近年来，法舒地尔已经引起了糖尿病相关领域的关注，研究已经证实法舒地尔可以改善糖尿病大鼠肾间质纤维化程度，但法舒地尔在糖尿病心肌纤维化中的作用国内外未见报道，我们在活体动物上进一步证实RhoA／ROCK通路在糖尿病心肌纤维化发生机制中的作用，并探讨法舒地尔对糖尿病心肌的保护机制。本研究目的就是在细胞水平和整体动物水平，探讨RhoA／ROCK通路在糖尿病心肌纤维化中的作用及与JNK和TGFpl／Smad通路的关系，旨在为糖尿病心肌