多沙唑嗪对映体在动物心血管系统的手性药理学研究

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1、目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯9英文缩写O0aQO00⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22研究论文多沙唑嗪对映体在动物心血管系统的手性药理学研究引言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23第一部分多沙唑嗪对映体对心率、心肌收缩力及心衰生物学标志物的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯26日IJ吾⋯”⋯”⋯”““⋯“⋯⋯“”⋯⋯“⋯⋯”一“⋯⋯⋯“一”“‘26材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯O0

2、aOQO⋯⋯⋯27结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯”⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯“30附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯32附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43讨{仑·················⋯⋯⋯····⋯··⋯⋯··⋯⋯······⋯··⋯·⋯⋯··49小结⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯·51参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯52第二部分多沙唑嗪对映体诱发大鼠心房肌收缩力变化的作用机制前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯55日IJ舌⋯⋯

3、⋯⋯⋯”⋯一“⋯”一””“⋯⋯⋯““”””一“””⋯⋯“55材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯··⋯⋯·⋯⋯59附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯00010Q·O⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯62附表··⋯⋯⋯······⋯····⋯··⋯··⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯····⋯··78讨论⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯·⋯··⋯··⋯⋯···⋯·······⋯·····⋯⋯⋯···87小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯··88参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8

4、9第三部分多沙唑嗪对映体在大鼠、犬和人血浆中的蛋白结合率研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··⋯⋯⋯⋯·91月IJ舌⋯⋯⋯一⋯“⋯“““⋯⋯”“⋯⋯⋯⋯⋯一“””一“一“⋯⋯9l材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯92结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯95附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯97附表⋯⋯⋯⋯OOQllO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯105讨论⋯⋯000⋯··⋯⋯·⋯0100⋯⋯⋯⋯06eQ00⋯⋯·⋯⋯⋯⋯··110小结⋯⋯⋯⋯00QOQ⋯O0Q

5、IO⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯111参考文献O0glO0010⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯00100⋯⋯IO0QgO112结论⋯⋯O0100⋯··⋯⋯⋯⋯·g0010·⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯···⋯⋯··114综述多沙唑嗪及其对映体的药理学研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯115致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯j⋯⋯⋯⋯⋯··OIIO00⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯129个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯130中文摘要多沙唑嗪对映体在动物心血管系统的手性药理学研究摘要多沙唑嗪(doxazosin，DOX)是一种喹唑啉类的长效选择性a】受体阻滞

6、剂，是治疗良性前列腺增生(BPH)所致下尿路症状的一线用药【l】，同时可扩张容量及阻力血管，具有良好的降压作用。但是，在抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死的大规模临床试验(Antihypertensiveandlipid—loweringtreatmenttopreventheartattacktrial，ALLHAT)中，多沙唑嗪组出现了较多的心血管事件而提前退出了临床试验【2】。为了降低多沙唑嗪的不良反应，人们着手对其手性对映体进行研究。阿夫唑嗪(alfuzosin，ALF)与DOX同属喹唑啉类高选择性0【1受体阻断药，DOX及A

7、LF的分子结构中均存在一个手性碳原子，因此，DOX和ALF分别存在(一)DOX、(+)DOX、(一)ALF和(+)ALF四个对映体，临床应用二者的消旋体[(士)DOX和(土)ALF】。目前关于(+)DOX和(士)ALF及其对映体对离体心脏的作用尚不甚清楚。一般认为，心功能受损时导致激素与促炎细胞因子分泌水平可反应心脏收缩功能。脑利钠肽(BNP)、核因子．r．B(NF．rB)及白细胞介素．6(IL一6)均是心力衰竭发生的生物学标志物。本研究采用小鼠离体心房组织，观察(土)DOX、(+)ALF及其对映体对心肌收缩力和心率的影响；并观察

8、了长期给予多沙唑嗪及其对映体对大鼠血浆氨基末端原脑利钠肽(NT-proBNP)、NF．r．B及IL．6水平的不同影响。多种信号途径可能参与药物诱发的心肌收缩力改变，为进一步探讨DOX及其光学异构体对心肌收缩力不同影响的机制，本研究使用大鼠离体心房肌