多沙唑嗪的药理学研究进展 (2)

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1、综述多沙唑嗪及其光学对映体的研究进展多沙唑嗪是一种喹唑啉环衍生物。是一种新型选择性α1受体阻断剂，最早由Pfizer制药公司（英）研制成功并于1988年首先在丹麦上市。多沙唑嗪通过选择性、竞争性地阻断突触后α1受体，使血管舒张产生降压作用，但是并不影响突触前或突触后α2受体。同时，既可以引起阻力血管的扩张，又可引起容量血管的扩张，反射性地抑制或减缓心动过速可以改善微循环，降低心脏前后负荷；多沙唑嗪作为α1受体阻断剂也可用于良性前列腺增生（benignprostatichyperplasia，BPH）的治疗。还有促进前列腺细胞凋亡、使前列腺缩小的作用，这就更有利于前列腺增生

2、症的治疗。FDA已经批准多沙唑嗪与非那雄胺联合应用治疗BPH。另一方面多沙唑嗪对血脂代谢有良好的改善作用，能明显降低血浆甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，减少血管壁的胶原合成，能降低低密度脂蛋白（LDL）、提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平，使HDL/LDL和（HDL-C）/TC比值显著升高，故能明显降低冠状动脉疾病的易患性和危险性。多沙唑嗪的不良反应发生率与其他降压药相仿，主要体现为体位性低血压、头痛、晕眩、紧张焦虑等，能为大多数患者所耐受。一、多沙唑嗪的药代动力学多沙唑嗪的血浆动力学符合二室模型。多沙唑嗪经胃肠道给药后，在人、犬、大鼠和小鼠吸收较好[1]。人单

3、次用药血药浓度的达峰时间为1.5-3h[1-4]，消除半衰期为20h左右。血药的峰值和峰谷值都与剂量呈良好的线性关系[5]。曲线下面积(AUC)与剂量成正比。多沙唑嗪的血浆蛋白结合率较高，在人可高达98%-99%，且与剂量和疗程的长短无关，主要与a1-酸性糖蛋白及白蛋白结合。在正常人体内，年轻人的药物表观分布容积明显低于老年人[6]。在血流量丰富且有α1受体分布的组织分布多，而其它组织分布较少。分布的最多的组织是脾脏，然后是肝、肾、肺中分布较多，而肌肉、胃和脑组织内分布较少。然而当高剂量给药时，胃内分布显著增加，脑组织在30min时出现一个极高的浓度，然后显著下降，但是肌

4、肉组织中分布仍然较少。二、多沙唑嗪的临床应用1多沙唑嗪对良性前列腺增生致下尿路症状的作用良性前列腺增生(BPH)包括基质增生与上皮增生，其比例分别为80%及20%[7]，而基质增生的50%为平滑肌增生[8]。长期以来的认为下尿路症状的产生有两种机制，其一为增大的前列腺机械性梗阻，另一原因则为前列腺和膀胱颈的平滑肌的增生及收缩导致的动力性梗阻，后者是BPH症状的主要原因。研究发现，膀胱颈、后尿道前列腺及包膜有丰富的α1,α2受体，并且发现α1、α2受体的密度相同。而功能学的研究发现，前列腺平滑肌的收缩主要与α1受体有关[9]，其过度激活可导致排尿困难。对α1受体有高度选择性

5、的拮抗剂，可以有效地改善尿路梗阻症状，而不引起心血管方面的副作用[10]。α受体拮抗剂自20世纪90年代开始用于男性良性前列腺增生所致的下尿路症状[11]。多沙唑嗪是FDA批准的第二个用于治疗症状性BPH的α1受体拮抗剂。有两个多中心随机的临床实验比较了安慰剂及不同剂量多沙唑嗪的作用。Fawzy等[12]对100例血压正常的BPH患者随机分为多沙唑嗪治疗组和安慰剂对照组，采用双盲法给药，治疗组口服多沙唑嗪一日一次，剂量逐渐增加，88%患者在2周内可从1mg增至8mg的最高剂量并维持，进行16周的观察，结果治疗组的最大尿流率（Qmax）和平均尿流率（Qave）分别比未服药前

6、的基础值增加2.9ml/s和1.4ml/s，而对照组则分别增加0.7ml/s和0.3ml/s。Qmax的明显增高在服多沙唑嗪后2周即可看到，一直维持到研究结束。AUA症状积分治疗组改善了39%，对照组改善17%，两组比较差异显著（P<0.05）。治疗组不良反应发生率为44%（对照组30%），依次为头晕、疲乏、头痛、嗜睡、恶心和直立性低血压。Gillenwater等[13]报道248例轻、中度高血压患者同时患BPH，口服多沙唑嗪4、8或12mg，每日1次，共16周，服药1周即可见总体症状积分，梗阻和刺激症状积分与对照组比较有明显改善（P<0.001）。Qmax增加2.3～3

7、.6ml/s，Qave增加1.3～2.1ml/s，血压也有下降，作者的结论是多沙唑嗪特别适用于合并高血压的BPH患者，可达到“一箭双雕”的效果，8mg为最大剂量，再增加剂量，效果无相应的增高而不良反应却增多，得不偿失。Kirby在1995年报道了用多沙唑嗪治232例BPH的经验[14]，其中包括正常血压和高血压患者，得出的结论是：正常血压和高血压的BPH患者用多沙唑嗪排尿症状和尿流率的改善相同，高血压患者的血压在治疗期间可降低，而正常血压患者的血压不受明显影响，不良反应为轻到中度，患者多能耐受。一项双盲安慰剂对照的临床研究得到